[论文解读] A lipid-structured mathematical model of atherosclerosis with macrophage proliferation
本文提出了一种脂质结构化的动脉粥样硬化数学模型，将巨噬细胞增殖建模为非局部过程，在细胞分裂时将脂质含量分配给子代细胞。模型表明，增殖通过将脂质负荷分散到更多巨噬细胞中，减少了坏死核心的大小，且在斑块命运方面与以招募为主导的斑块无定性差异，仅在脂质分布模式上存在区别。
We extend the lipid-structured model for atherosclerotic plaque development of Ford et al. (2019) to account for macrophage proliferation. Proliferation is modelled as a non-local decrease in the lipid structural variable that is similar to the treatment of cell division in size-structured models (e.g. Efendiev et al. (2018)). Steady state analysis indicates that proliferation assists in reducing eventual necrotic core size and acts to spread the lipid load of the macrophage population amongst the cells. The relative contribution of plaque macrophages by proliferation and recruitment from the bloodstream is also examined. The model suggests that a more proliferative plaque differs from an equivalent (same lipid content and cell count) recruitment-dominant plaque only in the way lipid is distributed amongst the macrophages.
研究动机与目标
- 为解决当前缺乏能真实反映动脉粥样硬化斑块发展中巨噬细胞增殖的数学模型的问题。
- 通过将脂质含量作为结构变量追踪，而非使用二元的泡沫细胞/巨噬细胞分类，以解决分类泡沫细胞是否分裂的模糊性。
- 研究巨噬细胞增殖如何影响斑块组成，特别是坏死核心的形成和脂质分布。
- 比较增殖驱动与招募驱动的巨噬细胞累积对斑块进展和稳定性的影响。
提出的方法
- 使用基于细胞内脂质含量追踪巨噬细胞群体的脂质结构化偏微分方程（PDE）模型。
- 将巨噬细胞增殖建模为非局部事件，受大小结构化种群模型启发，将脂质含量在子代细胞间重新分配。
- 应用非局部积分项表示分裂过程，确保脂质在子代之间分配，而无需引入离散的泡沫细胞状态。
- 采用稳态分析和拉普拉斯变换技术，推导细胞密度分布的解析解。
- 引入无量纲化方案以简化系统并实现解析可解性。
- 使用渐近分析和敏感性分析，探讨增殖参数对斑块结果的影响。
实验结果
研究问题
- RQ1巨噬细胞增殖如何影响动脉粥样硬化斑块中坏死核心的大小和组成？
- RQ2增殖与单核细胞招募在斑块巨噬细胞种群动态中的相对贡献是什么？
- RQ3增殖驱动与招募驱动的斑块中，脂质在巨噬细胞间的分布有何不同？
- RQ4巨噬细胞增殖是否对斑块稳定性产生总体保护性或有害性影响？
- RQ5增殖率和脂质负载的变化如何影响斑块模型的长期平衡？
主要发现
- 增殖通过将脂质负荷分散到更多巨噬细胞中，减少了最终的坏死核心大小。
- 模型表明，增殖性斑块与以招募为主导的斑块仅在脂质在巨噬细胞间的分布上存在差异，而整体斑块命运并无定性不同。
- 稳态分析证实，增殖增加可导致脂质分布更均匀，且每细胞的峰值脂质含量降低。
- 参数η（代表增殖速率相对于其他过程的相对值）决定了增殖细胞总数是否随增殖速率增加而增加或减少。
- 通过拉普拉斯变换推导出稳态巨噬细胞密度的解析解，从而可精确表征不同脂质水平下的细胞分布。
- 敏感性分析表明，系统对增殖速率和脂质摄取效率的变化最为敏感，尤其是在斑块发展的早期阶段。
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