[论文解读] A mathematical modelling portrait of Wnt signalling in early vertebrate embryogenesis

Robert W. Banks, Shabana Zain+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 1, 2022

Wnt/β-catenin signaling in development and cancer参考文献 34被引用 7

一句话总结

本研究构建了一个基于常微分方程（ODE）的数学模型，用于模拟早期非洲爪蟾胚胎发育中五类Wnt/β-catenin靶基因的动力学。该模型表明，通过每类使用一个'超基因'的简化表示方法，能够准确再现关键的调控行为，揭示了该系统的鲁棒性，并指出了当前对基因表达动力学认知的不足之处。

ABSTRACT

There are two phases of Wnt signalling in early vertebrate embryogenesis: very early, maternal Wnt signalling promotes dorsal development, and slightly later, zygotic Wnt signalling promotes ventral and lateral mesoderm induction. However, recent molecular biology analysis has revealed more complexity among the direct Wnt target genes, with at least five classes. Here in order to test the logic and the dynamics of a new Gene Regulatory Network model suggested by these discoveries we use mathematical modelling based on ordinary differential equations (ODEs). Our mathematical modelling of this Gene Regulatory Network reveals that a simplified model, with one "super-gene" for each class is sufficient to a large extent to describe the regulatory behaviour previously observed experimentally.

研究动机与目标

• 检验新提出的Wnt信号转导在早期脊椎动物胚胎发育中的基因调控网络（GRN）模型的动态行为。
• 评估每类靶基因使用'超基因'的简化模型是否能够再现实验观测到的调控动力学。
• 通过计算机模拟识别当前GRN模型中可能存在的不一致或缺失的调控机制。
• 通过预测基因表达行为和参数敏感性，为未来实验工作提供指导。

提出的方法

• 建立基于ODE的系统，以表示非洲爪蟾中五类直接Wnt/β-catenin靶基因之间的调控相互作用。
• 使用'超基因'将每类基因聚合为单一变量，降低模型复杂度，同时保留核心调控逻辑。
• 利用Mathematica的Manipulate函数对系统进行仿真，以探索参数敏感性和动态响应。
• 对相似过程采用统一的速率常数，以减少参数数量并增强模型的鲁棒性。
• 将模型输出与已知的实验动力学进行比较，以验证或挑战GRN结构。
• 通过关键参数±50%的变异进行敏感性分析，以检验模型的稳定性和生物学相关性。

实验结果

研究问题

• RQ1 每类使用一个'超基因'的简化ODE模型能否准确再现所提出的五类Wnt靶基因GRN的动态行为？
• RQ2 反馈和前馈调控环路如何影响模型中背腹轴指定的稳定性和鲁棒性？
• RQ3 当前GRN模型与模拟动力学之间是否存在不一致，提示存在缺失的调控组分或替代调控机制？
• RQ4 该模型是否预测同一类内的不同基因（如hoxb1与cdx2）具有不同的表达模式？若存在，可能的原因是什么？
• RQ5 参数不确定性对模型行为有何影响？这又如何指导未来的实验设计？

主要发现

• 使用'超基因'的简化ODE模型成功再现了在早期非洲爪蟾胚胎中Wnt信号转导实验研究中观察到的关键调控动力学。
• 即使在速率常数±50%的变异下，模型仍保持鲁棒性，表明即使存在显著的参数不确定性，定性动力学仍能被保留。
• 模型揭示当前GRN结构可能不完整，因其无法完全解释如hoxb1在腹侧区域更特异性表达而cdx2表达更广泛等差异性表达模式。
• 模拟结果提示，除已提出的五种类别外，可能还存在额外的调控机制，特别是针对第五类基因（FGF共调控）的调控。
• 模型强调了初始条件的重要性，如背侧区域β-catenin浓度高而腹侧区域浓度低，这对建立二元细胞命运决定至关重要。
• 在相似过程中采用统一速率常数，将模型复杂度从39个参数降低至5个，同时未牺牲预测有效性，支持了该模型的生物学相关性。