[论文解读] A maximum-caliber approach to predicting perturbed folding kinetics due to mutations

Vincent A. Voelz, Guangfeng Zhou+1 more|arXiv (Cornell University)|May 25, 2016

Protein Structure and Dynamics被引用 5

一句话总结

该论文提出了一种鲁棒的最大熵方法，用于从马尔可夫状态模型（MSMs）中突变后的平衡态分布预测蛋白质折叠动力学的扰动，利用先前的跃迁速率和平衡态数据推断新速率，而无需新的模拟数据。该方法在多种蛋白质体系（包括GB1、Fs肽和WW结构域变体）中准确预测了折叠速率的变化，展示了对非天然相互作用效应的强大预测能力。

ABSTRACT

We present a maximum-caliber method for inferring transition rates of a Markov State Model (MSM) with perturbed equilibrium populations, given estimates of state populations and rates for an unperturbed MSM. It is similar in spirit to previous approaches but given the inclusion of prior information it is more robust and simple to implement. We examine its performance in simple biased diffusion models of kinetics, and then apply the method to predicting changes in folding rates for several highly non-trivial protein folding systems for which non-native interactions play a significant role, including (1) tryptophan variants of GB1 hairpin, (2) salt-bridge mutations of Fs peptide helix, and (3) MSMs built from ultra-long folding trajectories of FiP35 and GTT variants of WW domain. In all cases, the method correctly predicts changes in folding rates, suggesting the wide applicability of maximum-caliber approaches to efficiently predict how mutations perturb protein conformational dynamics.

研究动机与目标

• 开发一种鲁棒且简便的方法，仅利用平衡态分布的改变和先前的跃迁速率，预测突变引起的蛋白质折叠动力学变化。
• 克服现有最大熵方法对选择不当的动力学约束敏感的局限性。
• 实现在非天然相互作用显著影响折叠的复杂蛋白质体系中高效预测动力学扰动。
• 为蛋白质设计、疾病突变分析和力场校正提供可重加权偏差模拟的框架。

提出的方法

• 该方法在满足跃迁概率守恒和已知平衡态分布的约束下，最大化路径熵（即最大熵）。
• 采用拉格朗日乘子法，从未扰动的已知速率 $ p_{ij}^* $ 和扰动后的平衡态分布 $ \pi_i $ 推断新的跃迁速率 $ p_{ij} $。
• 该方法结合了对未扰动MSM的先验知识，包括亚稳态结构和局部动力学环境。
• 通过使用现有MSM作为先验，避免对任意动力学约束的依赖，从而增强方法的鲁棒性。
• 该方法应用于二维偏差扩散模型和具有非天然相互作用的真实蛋白质折叠体系。
• 利用FiP35和GTT WW结构域变体的超长折叠轨迹进行验证，将预测结果与真实折叠时间尺度进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 最大熵方法能否准确预测因突变导致非天然相互作用的蛋白质的折叠速率变化？
• RQ2 当仅知道平衡态分布变化而无新模拟数据时，该方法的性能如何？
• RQ3 当应用于具有复杂动力学陷阱或采样限制的体系时，该方法是否仍保持鲁棒性？
• RQ4 在跃迁次数极少或采样不良的体系中，该方法能否准确预测折叠动力学？
• RQ5 与现有方法（如dTRAM）相比，该方法在处理无观测跃迁的集合时表现如何？

主要发现

• 该方法对FiP35 WW结构域的折叠松弛时间尺度预测准确，预测值与超长轨迹的真实值高度吻合。
• 对于GTT变体，该方法正确预测其折叠松弛时间尺度慢于FiP35，尽管绝对精度较低，可能由于该体系的轨迹数据较少。
• 该方法对GB1发夹色氨酸突变体的预测结果正确反映了非天然相互作用引起的折叠速率变化。
• Fs肽螺旋中的盐桥突变也得到良好预测，表明该方法适用于螺旋折叠体系。
• 该方法未能准确预测GTT体系中涉及陷阱态的次慢速松弛时间尺度，可能由于该态采样不足。
• 与以往最大熵方法相比，该方法通过避免对敏感动力学约束的依赖，转而利用先验MSM作为稳健基础，表现更优。