[论文解读] A model for the genetic architecture of quantitative traits under stabilizing selection

Yuval B. Simons, Kevin Bullaughey+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 21, 2017

Genetic Associations and Epidemiology被引用 4

一句话总结

本文提出了一种群体遗传模型，用于解释在多性状空间中稳定化选择下数量性状的遗传结构，推导出基因座间方差分布的闭式解。该模型表明，GWAS识别的变异遵循依赖于单一进化参数的简单分布，从而解释了缺失遗传力现象，并说明为何身高GWAS比BMI GWAS解释了更多的遗传力。

ABSTRACT

Genome-wide association studies (GWAS) in humans are revealing the genetic architecture of biomedical, life history and anthropomorphic traits, i.e., the frequencies and effect sizes of variants contributing to heritable variation in a trait. To interpret these findings, we need to understand how genetic architecture is shaped by basic population genetics processes - notably, by mutation, natural selection and genetic drift. Because many quantitative traits are subject to stabilizing selection and genetic variation that affects one trait often affects many others, we model the genetic architecture of a focal trait that arises under stabilizing selection in a multi-dimensional trait space. We solve the model for the phenotypic distribution and allelic dynamics at steady state and derive robust, closed form solutions for summaries of genetic architecture. Our results suggest that the distribution of genetic variance among the loci discovered in GWAS take a simple form that depends on one evolutionary parameter, and provide a simple interpretation for missing heritability and why it varies among traits. We test our predictions against the results of GWAS for height and body mass index (BMI) and find that they fit the data well, allowing us to make inferences about the degree of pleiotropy and the mutational target size. Our findings help to understand why GWAS for height explain more of the heritable variance than similarly-sized GWAS for BMI, and to predict how future increases in sample size will translate into explained heritability.

研究动机与目标

• 理解突变、选择和遗传漂变如何塑造数量性状的遗传结构。
• 解释为何遗传力未被GWAS完全捕获，特别是‘缺失遗传力’现象。
• 建模多效性和突变靶大小如何影响基因座间遗传方差的分布。
• 预测增加GWAS样本量将如何提升不同性状的遗传方差解释率。
• 提供一个理论框架，将进化过程与人类性状中观察到的GWAS模式联系起来。

提出的方法

• 在稳定化选择下构建一个多维性状空间模型，其中每个基因座影响多个性状。
• 使用扩散近似和矩闭合技术求解稳态表型分布和等位基因动力学。
• 推导出依赖于单一进化参数的基因座间遗传方差分布的闭式表达式。
• 引入一个参数以捕捉多效性的程度和有效突变靶大小。
• 将模型应用于预测身高和BMI的GWAS中效应大小和方差贡献的分布。
• 使用基于似然的推断和拟合优度评估，将模型预测与经验GWAS数据进行对比。

实验结果

研究问题

• RQ1 在多性状遗传结构中，稳定化选择如何塑造基因座间遗传方差的分布？
• RQ2 尽管样本量相似，为何身高GWAS比BMI GWAS解释了更多的可遗传方差？
• RQ3 什么决定了不同数量性状间缺失遗传力的程度？
• RQ4 多效性如何影响在稳定化选择下复杂性状的遗传结构？
• RQ5 增加GWAS样本量在多大程度上能提升遗传方差的解释率？这种提升在不同性状间如何变化？

主要发现

• GWAS中基因座间遗传方差的分布遵循一种简单且闭式的函数形式，仅依赖于单一进化参数。
• 该模型解释了为何身高GWAS比BMI GWAS捕获了更多的可遗传方差，原因在于有效多效性和突变靶大小的差异。
• 缺失遗传力在不同性状间系统性变化，且可由反映突变、选择与多效性之间平衡的模型进化参数预测。
• 该模型对身高和BMI的经验GWAS数据拟合良好，支持其对未来样本量扩展的预测能力。
• 该模型可从观测到的GWAS结果中推断多效性的程度和有效突变靶大小。
• 预测未来GWAS样本量的增加将导致遗传方差解释率的收益递减，且不同性状的递减速率取决于其潜在遗传结构。