[论文解读] A new strategy to evaluate aptamer binding affinity

Rosella Cataldo, Fulvio Ciriaco+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 20, 2017

Advanced biosensing and bioanalysis techniques参考文献 7被引用 1

一句话总结

本研究提出一种三步计算策略，通过结合构象采样、刚性对接和基于Proteotronics的电网络分析，评估适配体结合亲和力。该方法与实验表面等离子体共振（SPR）数据高度一致，证明其在预测适配体-受体结合亲和力方面的可靠性。

ABSTRACT

Motivation: The selection of high-affinity aptamers is of paramount interest for clinical and technological applications. A computational investigation to evaluate the relative binding ability of a group of anti- Angiopoietin-2 aptamers is proposed and tested against data already available in the literature. Results: The procedure consists of three steps: a. the production of a large set of conformations for each candidate aptamer; b. the rigid docking upon the receptor; c. the topological and electrical characterization of the products. Steps a and b allow a global binding score of the ligand-receptor complexes, based on the distribution of the effective affinity, i.e. the sum of the conformational and the docking energies. Step c. employes a complex network approach (Proteotronics) to characterize the electrical properties of the aptamers and the complexes. Finally, a comparison of the theoretical results with the measurements obtained for the same aptamers in experiments on the SPR biosensor is performed, revealing a good agreement.

研究动机与目标

• 开发一种可靠的计算方法，用于评估抗-血管生成素-2适配体的结合亲和力。
• 解决在无需大量实验筛选的情况下预测高亲和力适配体的挑战。
• 将结构、能量和电学性质整合到统一的结合亲和力评估框架中。
• 将理论预测与实验表面等离子体共振（SPR）测量结果进行验证。

提出的方法

• 使用计算构象采样为每个候选适配体生成大量构象集合。
• 对每个适配体构象在血管生成素-2受体上进行刚性对接，以评估结合几何结构和相互作用能。
• 基于构象能和对接能的总和计算全局结合评分，代表有效亲和力。
• 应用Proteotronics方法，利用复杂网络理论对适配体及其复合物的电学性质进行建模。
• 将理论结合评分和电学特性与实验SPR数据进行相关性分析以实现验证。
• 使用拓扑和电学描述符区分高亲和力与低亲和力的适配体候选。

实验结果

研究问题

• RQ1 结合计算方法能否准确预测抗-血管生成素-2适配体的相对结合亲和力？
• RQ2 构象多样性与对接能对整体结合亲和力评分的贡献如何？
• RQ3 通过Proteotronics方法获得的电网络特性在多大程度上与实验结合亲和力相关？
• RQ4 将结构、能量和电学特征整合是否能超越传统方法，提升适配体亲和力预测性能？

主要发现

• 所提出的方法成功基于构象能和对接能的分布计算出全局结合评分。
• 基于Proteotronics的电学表征为适配体-受体复合物提供了独特且具有信息量的描述符。
• 理论结合评分与实验表面等离子体共振（SPR）测量结果具有良好一致性。
• 拓扑与电学特征的整合增强了对高亲和力与低亲和力适配体的区分能力。