[论文解读] A Nonparametric Multi-view Model for Estimating Cell Type-Specific Gene Regulatory Networks

Cassandra Burdziak, Elham Azizi+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 21, 2019

Gene expression and cancer classification参考文献 49被引用 7

一句话总结

该论文提出Symphony，一种非参数贝叶斯多视角模型，通过整合单细胞基因表达数据与配对的表观遗传数据（如ATAC-seq），联合推断细胞类型特异的基因调控网络（GRNs）和细胞聚类。通过基于表观遗传可及性驱动的生成过程建模调控影响，并利用图的幂次传播这些效应，Symphony在单视角方法之上显著提升了GRN推断的准确性和生物学可解释性，在合成数据和外周血细胞数据集上均表现出优越性能。

ABSTRACT

We present a Bayesian hierarchical multi-view mixture model termed Symphony that simultaneously learns clusters of cells representing cell types and their underlying gene regulatory networks by integrating data from two views: single-cell gene expression data and paired epigenetic data, which is informative of gene-gene interactions. This model improves interpretation of clusters as cell types with similar expression patterns as well as regulatory networks driving expression, by explaining gene-gene covariances with the biological machinery regulating gene expression. We show the theoretical advantages of the multi-view learning approach and present a Variational EM inference procedure. We demonstrate superior performance on both synthetic data and real genomic data with subtypes of peripheral blood cells compared to other methods.

研究动机与目标

• 从单细胞数据中联合推断代表不同细胞类型的细胞聚类及其相关的基因调控网络（GRNs）。
• 通过整合两种互补的生物学视角——单细胞基因表达和批量表观遗传数据（如ATAC-seq）——改进GRN推断。
• 通过图的幂次建模调控效应的传播，捕捉GRNs中直接和间接的基因-基因相互作用。
• 通过将观察到的基因表达协方差与表观遗传数据中编码的潜在调控机制关联，提升推断GRNs的生物学可解释性。
• 开发一种可扩展的非参数贝叶斯框架，避免对已知细胞类型比例或固定聚类数量的假设。

提出的方法

• Symphony采用狄利克雷过程混合模型，允许在不预先指定聚类数量的情况下对细胞进行非参数聚类。
• 采用生成过程，其中表观遗传数据（如ATAC-seq峰高）通过识别与调控基序相关的可及DNA区域，指导细胞类型特异性GRN的结构构建。
• 调控影响被建模为有向加权网络（GRN），边权重表示一个基因对另一个基因的调控影响强度。
• 每个细胞类型中基因表达的协方差结构被建模为GRN图幂次的函数，以捕捉路径长度最多为2的传播效应。
• 使用变分期望最大化（EM）推断，通过Wishart分布的Bartlett分解确保协方差矩阵采样有效，并在优化过程中避免奇异化。
• 模型采用带潜变量缩放参数的缩放Wishart先验，以增强变分推断的灵活性，并将对角与非对角协方差元素的推断分离，以提升稳定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 与单视角方法相比，整合单细胞表达与表观遗传数据是否能提升细胞类型特异性GRN推断的准确性？
• RQ2 如何从表观遗传数据中推断调控网络结构，以解释细胞聚类中观察到的基因表达协方差？
• RQ3 通过图的幂次建模传播的调控效应，在多大程度上增强了推断GRNs的生物学可解释性？
• RQ4 非参数贝叶斯模型是否能在无需预先知晓细胞类型比例的情况下，联合学习细胞聚类与GRNs？
• RQ5 Symphony在真实世界的单细胞数据上表现如何，特别是在解析外周血细胞亚型方面？

主要发现

• 在合成数据上，Symphony优于现有方法，展示了在不同噪声水平和网络复杂度下对真实GRNs和细胞聚类的更好恢复能力。
• 在外周血单个核细胞（PBMC）的真实数据上，Symphony成功识别出具有一致GRNs的生物学上有意义的免疫细胞亚型。
• 与仅基于表达数据的GRN推断相比，模型整合表观遗传数据显著减少了虚假的调控连接。
• 通过图的幂次建模传播的调控效应，能够解释可观测到的基因表达协方差的大部分，验证了模型的生成假设。
• 结合Bartlett分解与缩放Wishart先验的变分推断框架，实现了在大规模单细胞数据集（包括数千个细胞）上的稳定且可扩展的推断。
• 基于Phenograph的初始化在实践中显著提升了变分EM算法的收敛性和性能。