[论文解读] A novel method for inference of chemical compounds with prescribed topological substructures based on integer programming

Tatsuya Akutsu, Hiroshi Nagamochi|arXiv (Cornell University)|Sep 29, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 28被引用 7

一句话总结

本文提出了一种基于整数规划的新方法，通过利用种子图并结合动态规划生成同构结构，以推断具有预定拓扑子结构的化学化合物。该方法扩展了现有的逆QSAR/QSPR框架，能够灵活指定核心子结构、元素分配和键级，显著拓宽了其在复杂分子设计问题中的适用性。

ABSTRACT

Analysis of chemical graphs is becoming a major research topic in computational molecular biology due to its potential applications to drug design. One of the major approaches in such a study is inverse quantitative structure activity/property relationships (inverse QSAR/QSPR) analysis, which is to infer chemical structures from given chemical activities/properties. Recently, a novel framework has been proposed for inverse QSAR/QSPR using both artificial neural networks (ANN) and mixed integer linear programming (MILP). This method consists of a prediction phase and an inverse prediction phase. In the first phase, a feature vector $f(G)$ of a chemical graph $G$ is introduced and a prediction function $ψ_{\mathcal{N}}$ on a chemical property $π$ is constructed with an ANN $\mathcal{N}$. In the second phase, given a target value $y^*$ of the chemical property $π$, a feature vector $x^*$ is inferred by solving an MILP formulated from the trained ANN $\mathcal{N}$ so that $ψ_{\mathcal{N}}(x^*)$ is equal to $y^*$ and then a set of chemical structures $G^*$ such that $f(G^*)= x^*$ is enumerated by a graph enumeration algorithm. The framework has been applied to chemical compounds with a rather abstract topological structure such as acyclic or monocyclic graphs and graphs with a specified polymer topology with cycle index up to 2. In this paper, we propose a new flexible modeling method to the framework so that we can specify a topological substructure of graphs and a partial assignment of chemical elements and bond-multiplicity to a target graph.

研究动机与目标

• 解决现有逆QSAR/QSPR方法无法灵活指定目标化学化合物中拓扑子结构或部分元素/键级分配的局限性。
• 开发一种机制，避免为每类新图重新设计图枚举算法，从而实现可扩展且可重用的推断。
• 将基于MILP的逆预测扩展至包含核心子结构和化学元素分配约束，同时确保数学最优性。
• 实现基于用户定义的结构与元素规格，生成与给定种子图同构的多样化、化学上有效的化合物。

提出的方法

• 该方法采用两阶段框架：首先，训练好的人工神经网络从特征向量预测化学性质；其次，混合整数线性规划（MILP）推断匹配期望性质值的目标特征向量。
• 提出一种新的动态规划算法，通过将种子图 $G^\dagger$ 分解为基点与路径，独立构建 $v$-组件与 $e$-组件，从而生成化学图的异构体。
• 通过核心图 $\mathrm{Cr}(G^\dagger)$ 的路径划分 $\mathcal{P}$ 定义核心结构，确保关键顶点（如度数 ≥3）被包含为基点。
• 通过在核心与路径组件上施加约束，灵活指定化学元素与键级，支持部分分配。
• 对于非瘦环状图，该方法通过将核心与非核心分支均划分为路径进行推广，即使在复杂环状框架中也能实现异构体生成。
• 通过重新定义基图 $G_B$ 与组件分解方式，该算法可扩展至任意图类，避免为每类图重新实现枚举算法。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否在基于MILP的逆QSAR/QSPR框架中，开发一种灵活且可重用的方法，以推断具有指定拓扑子结构及部分元素分配的化学化合物？
• RQ2 如何将图异构体生成与底层图类解耦，以避免为每种新结构类型重新实现？
• RQ3 在结构与元素约束下，从种子图生成多样化且化学上有效的化合物在计算上是否可行？
• RQ4 该方法能否一致地处理无环图与环状图，包括非瘦环状结构，并实现一致的异构体枚举？

主要发现

• 所提方法可推断具有用户指定拓扑子结构及部分元素/键级分配的化学化合物，突破了以往框架仅限于抽象图类的局限。
• 动态规划算法成功生成了种子图 $ G^\dagger $ 的所有 $ (\mathcal{P}, \sigma_{\mathrm{ch}}) $-异构体，确保结构与化学一致性。
• 对于无环图与单环图，该方法支持最多 $ n = 50 $ 个非氢原子的异构体生成，显著超越了先前的限制。
• 通过结合基于MILP的特征向量推断与基于动态规划的精确图枚举，该框架保持了数学最优性。
• 通过将图分解为基点与路径划分，该方法可扩展至一般图，包括非瘦环状结构。