[论文解读] A standardized framework for risk-based assessment of treatment effect heterogeneity in observational healthcare databases

Alexandros Rekkas, David van Klaveren+4 more|arXiv (Cornell University)|Oct 14, 2020

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 28被引用 1

一句话总结

本文提出了一种标准化、可扩展的框架，用于基于风险评估在观察性医疗数据库中评估治疗效果异质性，采用OMOP通用数据模型。该框架通过五个步骤将随机对照试验（RCT）中基于风险的分层分析扩展至真实世界数据：明确研究目标、识别数据库、构建结局预测模型、在风险分层内估计治疗效果（调整混杂因素）、呈现结果。该框架表明，对于疗效结局，ACE抑制剂在低风险患者中绝对获益可忽略不计，而在高风险群体中效果更强，尤其在心力衰竭住院方面；诊断分析显示调整后仍存在残余不平衡。

ABSTRACT

<strong>Aim:</strong> One of the aims of the Observation Health Data Sciences and Informatics (OHDSI) initiative is population-level treatment effect estimation in large observational databases. Since treatment effects are well-known to vary across groups of patients with different baseline risk, we aimed to extend the OHDSI methods library with a framework for risk-based assessment of treatment effect heterogeneity. <strong>Materials and Methods:</strong> The proposed framework consists of five steps: 1) definition of the problem, i.e. the population, the treatment, the comparator and the outcome(s) of interest; 2) identification of relevant databases; 3) development of a prediction model for the outcome(s) of interest; 4) estimation of propensity scores within strata of predicted risk and estimation of relative and absolute treatment effect within strata of predicted risk; 5) evaluation and presentation of results. <strong>Results:</strong> We demonstrate our framework by evaluating heterogeneity of the effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors versus beta blockers on a set of 9 outcomes of interest across three observational databases. With increasing risk of acute myocardial infarction we observed increasing absolute benefits, i.e. from -0.03% to 0.54% in the lowest to highest risk groups. Cough-related absolute harms decreased from 4.1% to 2.6%. <strong>Conclusions:</strong> The proposed framework may be useful for the evaluation of heterogeneity of treatment effect on observational data that are mapped to the OMOP Common Data Model. The proof of concept study demonstrates its feasibility in large observational data. Further insights may arise by application to safety and effectiveness questions across the global data network.

研究动机与目标

• 解决观察性医疗数据库中缺乏标准化、可扩展的治疗效果异质性评估方法的问题。
• 通过稳健的统计方法，将此前仅应用于随机对照试验（RCT）的基于风险的治疗效果评估扩展至真实世界数据。
• 为大规模观察性数据库中的比较有效性研究提供实用且可重复的框架。
• 通过识别基线风险分层中治疗获益的差异，推动个性化医疗的发展。
• 开发并发布一个开源R包，以便立即应用于已映射至OMOP-CDM的各类数据库。

提出的方法

• 通过明确目标人群、治疗、对照组及感兴趣结局，定义研究目标。
• 识别并访问已映射至OMOP通用数据模型的观察性数据库。
• 使用基线协变量为感兴趣结局开发预测模型，并在多个队列中进行验证。
• 根据模型预测的结局概率将患者分入不同的风险组。
• 在每个风险分层内估计相对（风险比）和绝对（风险差）治疗效果，同时调整已观察到的混杂因素。
• 使用诊断检查（如阴性对照）评估模型校准度及残余混杂。

实验结果

研究问题

• RQ1 ACE抑制剂与β-阻滞剂在预测的急性心肌梗死、心力衰竭住院及中风基线风险分层中的治疗效果如何变化？
• RQ2 在观察性数据中，低风险与高风险患者之间的绝对治疗获益差异有多大？
• RQ3 在调整已观察到的混杂因素后，治疗效果估计中是否存在残余不平衡，提示可能存在残余混杂？
• RQ4 安全性和疗效结局的预测模型在不同观察性数据库中的表现如何？
• RQ5 是否可以将一种标准化、可扩展的框架一致地应用于多个已映射至OMOP-CDM的数据库，以评估基于风险的治疗效果异质性？

主要发现

• 在急性心肌梗死低风险患者中，ACE抑制剂在所有三个疗效结局上均获得可忽略的绝对获益，最大绝对获益出现在最高风险四分位组。
• ACE抑制剂在心力衰竭住院方面的绝对获益最为显著，在最高风险组中2年风险差达到3.2%。
• 对于中风，所有风险分层中的绝对治疗效果均微乎其微，风险比在0.89至1.02之间波动。
• 使用阴性对照的诊断检查揭示了效应量估计中的系统性误差，特别是在MDCD和MDCR数据库中，表明尽管已进行调整，仍存在残余不平衡。
• 心力衰竭和中风的预测模型表现出良好的区分能力，曲线下面积（c-statistics）在不同数据库和队列中介于0.71至0.82之间。
• 该框架成功识别出不同风险分层中的治疗效果差异，支持基于基线风险的个性化治疗决策。