[论文解读] A stochastic modeling framework for single cell migration: coupling contractility and focal adhesions

Aydar Uatay|arXiv (Cornell University)|Oct 26, 2018

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 87被引用 3

一句话总结

本文提出了一种最小化的随机建模框架，通过将确定性的肌动蛋白-肌球蛋白收缩力与随机的黏着斑动力学耦合，构建了一个连续时间的随机过程，能够再现实验中观察到的异常扩散、趋化迁移和接触引导等行为。该模型通过机制上合理的黏着斑动力学捕捉细胞运动的内在随机性，而非假设高斯噪声。

ABSTRACT

The interaction of the actin cytoskeleton with cell-substrate adhesions is necessary for cell migration. While the trajectories of motile cells have a stochastic character, investigations of cell motility mechanisms rarely elaborate on the origins of the observed randomness. Here, guided by a few fundamental attributes of cell motility, we construct a minimal stochastic cell migration model from ground-up. The resulting model couples a deterministic actomyosin contractility mechanism with stochastic cell-substrate adhesion kinetics, and yields a well-defined piecewise deterministic process. Numerical simulations reproduce several experimentally observed results, including anomalous diffusion, tactic migration, and contact guidance. This work provides a basis for the development of cell-cell collision and population migration models.

研究动机与目标

• 开发一个最小化、机制上合理的单细胞迁移随机模型，以捕捉实验中观察到的随机轨迹。
• 阐明细胞运动随机性的来源，不是作为外部噪声，而是源于随机黏着斑动力学。
• 将确定性的收缩力与随机的黏着事件整合为一个明确定义的连续时间随机过程。
• 在不假设高斯噪声的前提下，再现关键实验现象，如超扩散位移、接触引导和趋化迁移。
• 为未来研究细胞-细胞碰撞和群体水平迁移奠定基础。

提出的方法

• 模型采用连续时间的随机过程框架，其中由肌动蛋白-肌球蛋白收缩力驱动的确定性运动与随机黏着事件交替发生。
• 黏着斑动力学通过连续时间的马尔可夫跳跃过程建模，其速率基于机械生物学原理推导，而非假设分布。
• 黏着斑（去）组装的转换速率基于局部机械和生化信号，包括Rho GTP酶活性和基底应变。
• 数值模拟采用混合算法，结合常微分方程积分处理确定性阶段，以及通过拒绝采样和黏着速率插值预测随机事件发生时间。
• 采用前向、后向、平均和线性等插值方法，近似确定性阶段内的时间积分黏着速率，以实现事件发生时间的精确预测。
• 通过Vose别名法对黏着事件的转移测度进行采样，以高效地从可能的反应类型离散分布中抽取。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何通过确定性收缩力与随机黏着斑动力学的相互作用，产生随机的细胞迁移轨迹？
• RQ2 一个最小化的机制模型能否再现实验中观察到的非高斯运动模式，如超扩散和接触引导？
• RQ3 黏着斑动力学在产生单细胞迁移中观察到的随机性方面起什么作用？
• RQ4 如何构建一个连续时间的随机过程，以在最小假设下准确模拟细胞迁移的完整循环？
• RQ5 该框架能否作为建模集体细胞迁移和细胞-细胞相互作用的基础？

主要发现

• 模型成功再现了异常扩散，其平方位移随时间呈超线性增长，与迁移细胞的实验观察一致。
• 通过不对称的收缩力和黏着斑动力学，即使在缺乏方向性引导信号的情况下，也能实现趋化迁移。
• 通过将黏着斑动力学与局部基底几何结构耦合，准确再现了细胞迁移沿基底拓扑结构的对齐行为（接触引导）。
• 模型生成了非高斯、具有持久性的随机游走，表现出长程相关性，真实反映了细胞运动的随机本质。
• 数值模拟证实，连续时间随机过程框架能够以极低的计算开销实现高效且精确的细胞迁移模拟。
• 该框架为扩展至多细胞系统（包括细胞-细胞碰撞和群体水平迁移）提供了数学上一致且生物学上合理的基础。