[论文解读] A topological study of protein folding kinetics

Eleni Panagiotou, Kevin W. Plaxco|arXiv (Cornell University)|Dec 3, 2018

Protein Structure and Dynamics参考文献 22被引用 3

一句话总结

本研究探讨了蛋白质折叠动力学与天然构象的拓扑与几何特性之间的关系，利用高斯链接积分、卷曲度和扭转度分析一组两态、非纽结蛋白质。研究发现，折叠速率减慢与整体卷曲度和扭转度逐渐变负相关，其驱动因素是序列距离较远的接触增多以及二级结构之间（尤其是α-螺旋与无规卷曲）的负链接，表明拓扑因素在折叠动力学中起着关键作用，而不仅仅是接触数的体现。

ABSTRACT

Focusing on a small set of proteins that i) fold in a concerted, all-or-none fashion and ii) do not contain knots or slipknots, we show that the Gauss linking integral, the torsion and the number of sequence-distant contacts provide information regarding the folding rate. Our results suggest that the global topology/geometry of the proteins shifts from right-handed to left-handed with decreasing folding rate, and that this topological change is associated with an increase in the number of more sequence-distant contacts.

研究动机与目标

• 理解天然蛋白质结构的拓扑与几何特征如何影响折叠动力学。
• 评估高斯链接积分及相关拓扑不变量（卷曲度、扭转度）是否在现有指标（如序列距离接触）之外，对折叠速率具有预测能力。
• 研究二级结构元件（α-螺旋、β-折叠链、无规卷曲）在塑造蛋白质整体拓扑结构及其对折叠动力学的影响中的作用。
• 确定在接触数保持恒定的情况下，二级结构对之间是否存在负链接或负卷曲度与较慢折叠的相关性。

提出的方法

• 使用Cα原子坐标将蛋白质建模为多边形曲线，以支持拓扑分析。
• 计算所有二级结构元件对之间的高斯链接积分，以量化纠缠程度。
• 计算整个蛋白质链及单个无规卷曲的卷曲度与扭转度，以评估几何复杂性。
• 将序列距离接触定义为Cα–Cα距离小于6 Å且序列间隔大于12个残基，用作对比基准。
• 计算折叠速率与拓扑/几何参数之间的统计相关性，包括负链接、卷曲度与扭转度的相对比例。
• 分析聚焦于经过筛选的两态、非纽结蛋白质集合，以隔离拓扑效应，排除动力学复杂性的影响。

实验结果

研究问题

• RQ1 蛋白质链的整体卷曲度与扭转度是否与折叠速率相关？
• RQ2 二级结构元件（如α-螺旋、β-折叠链）之间的链接数如何与折叠动力学相关？
• RQ3 在不考虑接触数的情况下，无规卷曲中负卷曲度或负扭转度在多大程度上导致折叠变慢？
• RQ4 序列距离接触数是否足以作为拓扑复杂性的代理指标，还是链接数等其他度量能提供额外的预测能力？

主要发现

• 随着蛋白质整体卷曲度与扭转度变得更负，折叠速率下降，表明折叠较慢的结构呈现出从右旋到左旋拓扑的转变。
• 具有更多序列距离接触的蛋白质，其α-螺旋与无规卷曲之间的链接数更负，表明接触复杂性具有拓扑起源。
• α-螺旋对之间负链接数与折叠速率的相关性较强（R² = 0.195），且该相关性强于仅基于接触数的相关性。
• 即使接触数较低，具有负卷曲度或负扭转度的无规卷曲也与较慢折叠相关，表明环区的几何复杂性可独立贡献于能垒。
• 反平行β-折叠链导致负链接对与正链接对的比例为0.5，因其交替的链接贡献可能稳定复杂拓扑结构。
• 高斯链接积分与扭转度为接触数提供了互补信息，因为折叠速率对负卷曲度/扭转度的敏感性高于对接触数本身的敏感性。