[论文解读] AbDiffuser: Full-Atom Generation of in vitro Functioning Antibodies

Karolis Martinkus, Jan Ludwiczak+9 more|arXiv (Cornell University)|Jul 28, 2023

Innovative Microfluidic and Catalytic Techniques Innovation被引用 21

一句话总结

AbDiffuser 是一个等变、物理信息扩散模型，可联合生成抗体序列和全原子三维结构，在体外体内均有初步验证，结合 binding 结果有潜力。

ABSTRACT

We introduce AbDiffuser, an equivariant and physics-informed diffusion model for the joint generation of antibody 3D structures and sequences. AbDiffuser is built on top of a new representation of protein structure, relies on a novel architecture for aligned proteins, and utilizes strong diffusion priors to improve the denoising process. Our approach improves protein diffusion by taking advantage of domain knowledge and physics-based constraints; handles sequence-length changes; and reduces memory complexity by an order of magnitude, enabling backbone and side chain generation. We validate AbDiffuser in silico and in vitro. Numerical experiments showcase the ability of AbDiffuser to generate antibodies that closely track the sequence and structural properties of a reference set. Laboratory experiments confirm that all 16 HER2 antibodies discovered were expressed at high levels and that 57.1% of the selected designs were tight binders.

研究动机与目标

• 在端到端地生成具有序列和结构的完整抗体（重链和轻链）的同时，提供动力和可实现性。
• 结合族特定先验和物理约束以提升基于扩散的抗体设计。
• 开发一个可记忆化的架构，处理可变序列长度并生成骨架与侧链原子放置。
• 证明生成的抗体在参考序列和结构特性上高度匹配，包括实验表达与结合证据。

提出的方法

• 提出 AbDiffuser，这是一个具备新颖对齐蛋白表示的 SE(3) 等变扩散模型（APMixer）。
• 使用固定长度的 AHo 对齐抗体表示以处理长度变化，并促成完整抗体的端到端生成。
• 在扩散过程中采用全局坐标下的投影层以强制执行键长和角度，同时进行全局坐标运算。
• 引入信息先验： (i) 位置特异性残基频率（AHo）和 (ii) 捕捉条件原子依赖性的学习高斯马尔可夫随机场。
• 实现帧聚合以获得对位置和残基类型的 SE(3) 等变性。
• 展示相较于基线的内存效率和可扩展性优势，使全原子生成能够在单个 GPU 上完成。

实验结果

研究问题

• RQ1 扩散模型是否能够在遵循 SE(3) 对称性和物理约束的同时，联合生成抗体序列和全原子三维结构？
• RQ2 族特定先验和 AHo 对齐表示是否比骨架优先或仅序列的方法在生成质量和效率方面有所提升？
• RQ3 模型是否能够产生可实验表达的抗体并在未进行大量后处理筛选的情况下识别高亲和力结合体？
• RQ4 在成对 OAS 生成和 HER2 结合体设计中，AbDiffuser 相较于先进基线在结构和序列指标上有何表现？

主要发现

• AbDiffuser 在体内外模拟中显著提升了抗体的生成，与参考集的序列与结构属性高度一致。
• 16 个提交进行体外验证的 HER2 抗体均已表达；设计的结合体中有 57.1% 展现对 HER2 的紧密结合。
• 在成对 OAS 实验中，AbDiffuser 在多项指标上通常优于基线，达到或接近天然抗体在若干结构与序列分数上的分布。
• 纳入 AHo 先验和学习的原子依赖性可提升扩散性能；采用侧链感知设置可在生成抗体的序列自然性与打包分数（Rosetta）方面带来温和的提升。
• AbDiffuser 在内存占用和生成速度方面具有优势（169M 参数、生成时 3GB、10 个样本约 2.3 分钟），相较基线实现单 GPU 全原子生成。