[论文解读] Accurate and Efficient Structural Ensemble Generation of Macrocyclic Peptides using Internal Coordinate Diffusion

Colin A. Grambow, Hayley Weir+4 more|arXiv (Cornell University)|May 30, 2023

Chemical Synthesis and Analysis被引用 6

一句话总结

RINGER 是一种基于扩散的深度学习模型，通过序列条件化的内部坐标扩散，生成准确且多样的大环肽三维构象。其在构象采样方面实现了最先进性能，结构准确度和多样性高，且计算成本仅为传统方法（如元动力学）的一小部分。

ABSTRACT

Macrocyclic peptides are an emerging therapeutic modality, yet computational approaches for accurately sampling their diverse 3D ensembles remain challenging due to their conformational diversity and geometric constraints. Here, we introduce RINGER, a diffusion-based transformer model using a redundant internal coordinate representation that generates three-dimensional conformational ensembles of macrocyclic peptides from their 2D representations. RINGER provides fast backbone and side-chain sampling while respecting key structural invariances of cyclic peptides. Through extensive benchmarking and analysis against gold-standard conformer ensembles of cyclic peptides generated with metadynamics, we demonstrate how RINGER generates both high-quality and diverse geometries at a fraction of the computational cost. Our work lays the foundation for improved sampling of cyclic geometries and the development of geometric learning methods for peptides.

研究动机与目标

• 为高效且准确地采样大环肽高度受限的庞大构象空间提供解决方案。
• 开发一种尊重大环肽几何不变性和环状拓扑结构的深度学习框架。
• 大规模生成多样且高质量的大环肽三维构象，以促进更优的理性药物设计。
• 克服现有基于物理和机器学习方法的局限性，这些方法往往速度慢、准确性低，或无法捕捉复杂的构象分布。
• 通过使用可微分且结构感知的扩散过程建模内部坐标，为肽类几何学习奠定基础。

提出的方法

• RINGER 采用基于 Transformer 的架构，建模大环肽内部坐标（键角和二面角）的联合分布，同时保持物理不变性。
• 采用离散时间扩散过程，逐步去除内部坐标分布的噪声，学习在肽序列条件下生成真实构象。
• 模型在通过元动力学生成的大规模大环肽构象数据集上进行训练，确保高质量的结构先验。
• 使用顺序最小二乘优化将生成的内部坐标转换为笛卡尔坐标，同时满足环闭合约束。
• 输入特征同时包含键角和二面角，消融研究证实包含键角对性能最优至关重要。
• RINGER 通过优化的采样调度进行微调，并使用严格的指标（包括 RMSD 召回率、精确率和扭转指纹偏差 TFD）进行评估。

Figure 1: Overview of RINGER for macrocycle conformer generation. A. Given a 2D representation of a macrocyclic peptide, RINGER generates an accurate and diverse 3D conformational ensemble. B. An illustration of the diffusion process learning to recover the time $t=0$ bond angle (red) and torsional

实验结果

研究问题

• RQ1 基于扩散的生成模型能否在尊重几何约束的前提下，有效采样多样且准确的大环肽三维构象？
• RQ2 在内部坐标空间中同时引入键角和二面角，对生成构象的质量和多样性有何影响？
• RQ3 RINGER 在构象采样准确性和构象多样性方面，与现有基于物理和机器学习的方法相比，优势程度如何？
• RQ4 去噪步骤数量对 RINGER 生成构象的质量和效率有何影响？
• RQ5 RINGER 是否能泛化到多种多样的大环肽序列，包括不同环尺寸、立体化学和 N-甲基化修饰的肽？

主要发现

• RINGER 在金标准构象集合中实现 82.3% 的中位 RMSD 召回率和 0.069 Å 的中位 MAT，显著优于 RDKit（5.9% 召回率）和 OMEGA（4.2% 召回率）。
• 在扭转指纹偏差（TFD）指标中，RINGER 在 0.05 阈值下实现 94.3% 的中位覆盖率，优于 GeoDiff-Macro 的 79.1% 和 RDKit 的 48.6%。
• 随着去噪步骤增加，模型性能持续提升，100 步时达到 81.5% 的 RMSD 召回率和 88.9% 的 TFD 中位覆盖率，表明其具有强大可扩展性。
• 消融研究显示，若排除键角，TFD 覆盖率将从 94.3% 降至 91.0%，MAT 增加超过 50%，证实键角在准确几何重建中的关键作用。
• RINGER 生成的构象平均 RMSD 召回率为 75.5%，平均 MAT 为 0.087 Å，相比现有方法展现出更优的样本质量和多样性。
• 优化后的 RINGER 变体实现 80.9% 的 RMSD 召回率、0.080 Å 的 MAT 和 90.1% 的 TFD 覆盖率，证实其在准确性和多样性方面均达到最先进水平。

Figure 2: Comparison of the bond angle and dihedral distributions from the held-out test set (orange) and in the unconditionally generated samples (blue). The three top left plots correspond to the three bond angle types in each amino acid residue, the three bottom left plots show the three dihedral