[论文解读] Accurate sensing of multiple ligands with a single receptor

Vijay Singh, Ilya Nemenman|arXiv (Cornell University)|May 31, 2015

Receptor Mechanisms and Signaling被引用 4

一句话总结

该论文表明，通过分析结合与解离事件的完整时间序列并利用解离速率的差异，单个受体能够同时准确估算多种配体的浓度。这种高精度推断可通过动力学校对机制实现，使细胞能够提取超出平均占有率所能提供的信息量，即使存在交叉干扰也依然有效。

ABSTRACT

Cells use surface receptors to estimate the concentration of external ligands. Limits on the accuracy of such estimations have been well studied for pairs of ligand and receptor species. However, the environment typically contains many ligands, which can bind to the same receptors with different affinities, resulting in cross-talk. In traditional rate models, such cross-talk prevents accurate inference of individual ligand concentrations. In contrast, here we show that knowing the precise timing sequence of stochastic binding and unbinding events allows one receptor to provide information about multiple ligands simultaneously and with a high accuracy. We argue that such high-accuracy estimation of multiple concentrations can be realized by the familiar kinetic proofreading mechanism.

研究动机与目标

• 解决在存在交叉干扰的环境中估算多种配体浓度的挑战，传统方法因受体饱和和信号重叠而失效。
• 证明受体结合与解离事件的完整时间序列中包含足够信息，可推断出多种配体浓度，即使仅使用一个受体。
• 提出一种生物学上合理的机制——动力学校对，使无需每个配体种类都配备一个受体即可实现精确推断。
• 证明通常被视为干扰的交叉干扰，实际上可被利用以增强传感能力与动态范围。
• 探讨受体活性的时间动态如何在信息提取方面优于平均占有率，用于细胞传感。

提出的方法

• 使用连续时间马尔可夫过程建模单个受体同时结合两种配体（自身配体与非自身配体），其结合与解离速率不同。
• 推导出观察到的结合与解离间隔序列的似然函数，将结合速率与解离速率均作为参数。
• 应用最大似然估计（MLE）方法，从事件的完整时间序列中推断出两种配体的浓度。
• 引入一种基于动力学校对（KPR）的近似推断方法，其中两条下游信号通路具有不同的时间延迟，通过活性差异实现配体浓度的估计。
• 利用结合与未结合间隔的概率密度，基于不同的解离速率估算每种配体对受体占有率的贡献。
• 推导出最大似然估计量方差的解析表达式，表明其与结合事件数或积分时间成反比。

实验结果

研究问题

• RQ1 当配体因结合同一受体而产生交叉干扰时，单个受体能否估算多种配体浓度？
• RQ2 结合与解离事件的完整时间序列是否包含比平均受体占有率更多的信息用于估算配体浓度？
• RQ3 动力学校对机制能否被重新用于浓度估算，而不仅限于信号区分？
• RQ4 在存在交叉干扰的情况下，使用单个受体估算多种配体的精度是否存在根本限制？
• RQ5 推断精度如何随结合事件数或积分时间而变化？

主要发现

• 针对两种配体浓度的最大似然估计量的方差与结合事件数成反比，从而实现高精度推断。
• 两种配体浓度之和估计为 $ k_c^* + k_{nc}^* = n / T^u $，其中 $ n $ 为结合事件数，$ T^u $ 为总未结合时间。
• 基于动力学校对的近似推断方法在解离速率显著不同时，其估计精度与最优最大似然估计量仅相差一个微小常数因子。
• 与基于平均占有率的传感相比，时间序列分析的信息增益在渐近情况下可提高一倍，即使存在交叉干扰。
• 当受体主要处于未结合状态时（这在生理条件下很常见），该方法依然有效。
• 交叉干扰并非限制，而是一种资源：它使更少的受体能够感知更多的配体，并提升了系统的动态范围。