[论文解读] Algorithms for Producing Linear Dilution Gradient with Digital Microfluidics

Sukanta Bhattacharjee, Ansuman Banerjee+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 4, 2013

Electrowetting and Microfluidic Technologies参考文献 7被引用 5

一句话总结

本文提出了一种新颖的算法，用于在数字微流控（DMF）生物芯片上生成任意线性稀释梯度，实现最小化废物和优化混合-分割操作。通过采用分层混合-分割策略和边界浓度引擎，该方法在梯度大小为 $2^{k}+1$ 的形式下，实现了零或近乎零的废物液滴，与先前方法相比显著减少了试剂消耗，同时保持了高浓度精度。

ABSTRACT

Digital microfluidic (DMF) biochips are now being extensively used to automate several biochemical laboratory protocols such as clinical analysis, point-of-care diagnostics, and polymerase chain reaction (PCR). In many biological assays, e.g., in bacterial susceptibility tests, samples and reagents are required in multiple concentration (or dilution) factors, satisfying certain "gradient" patterns such as linear, exponential, or parabolic. Dilution gradients are usually prepared with continuous-flow microfluidic devices; however, they suffer from inflexibility, non-programmability, and from large requirement of costly stock solutions. DMF biochips, on the other hand, are shown to produce, more efficiently, a set of random dilution factors. However, all existing algorithms fail to optimize the cost or performance when a certain gradient pattern is required. In this work, we present an algorithm to generate any arbitrary linear gradient, on-chip, with minimum wastage, while satisfying a required accuracy in the concentration factor. We present new theoretical results on the number of mix-split operations and waste computation, and prove an upper bound on the storage requirement. The corresponding layout design of the biochip is also proposed. Simulation results on different linear gradients show a significant improvement in sample cost over three earlier algorithms used for the generation of multiple concentrations.

研究动机与目标

• 解决在DMF生物芯片上缺乏高效、可编程且低废物的线性稀释梯度生成方法的问题。
• 在维持生化检测目标浓度精度的前提下，最小化反应物消耗和废物产生。
• 设计一种布局优化的片上解决方案，支持任意线性梯度生成，同时硬件开销最小化。
• 在混合-分割操作和废物液滴生成方面优于现有算法。

提出的方法

• 该算法采用分层混合-分割方法，以生成浓度因子表示为 $n$-位二进制分数的线性稀释梯度。
• 利用两个稀释引擎并行生成边界浓度因子（例如0%和100%），每个引擎使用 $n-1$ 个存储液滴以提高吞吐量。
• 对于核心梯度生成，使用单个（1:1）混合-分割模块和 $2k$ 个存储单元，以生成 $2^{k+1}+1$ 个目标浓度因子。
• 通过使用 $n$-位精度，该方法确保浓度因子的近似误差最大不超过 $\frac{1}{2^{n+1}}$。
• 应用调度算法以优化资源利用率并减少整体执行时间。
• 布局设计将梯度生成器和稀释引擎集成于单个芯片上，总存储需求为 $2(n+k-1)$ 个电极。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否开发一种可编程、低废物的方法，用于在DMF生物芯片上生成任意线性稀释梯度？
• RQ2 如何在保持指定浓度精度的前提下，最小化混合-分割操作和废物液滴？
• RQ3 生成任意大小和精度的线性梯度时，存储需求的理论上限是什么？
• RQ4 与现有算法相比，该方法在混合-分割步骤数和废物生成方面的性能与成本表现如何？

主要发现

• 对于大小为 $2^{k}+1$ 的目标集合，所提方法在梯度生成过程中产生零废物液滴，而先前方法则无法实现。
• 在 $n=10$（最大误差 $\leq \frac{1}{2048}$）的仿真中，该方法相比Mitra等人和Hsieh等人，平均废物液滴减少了高达70%。
• 对于5成员梯度（TS1），该方法仅需24次混合-分割步骤，而Mitra等人和Hsieh等人分别需33步和37步。
• 对于20成员梯度（TS4），该方法使用65次混合-分割步骤和10个废物液滴，优于Huang等人（126步，49个废物）和Hsieh等人（95步，58个废物）。
• 该布局仅需 $2(n+k-1)$ 个存储电极，实现了可扩展且紧凑的片上实现。
• 该方法可适应梯度大小和所需浓度精度，支持灵活且可编程的样品制备。