[论文解读] Allosteric interactions in a birod model of DNA

Jaspreet Singh, Prashant K. Purohit|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2018

Bacteriophages and microbial interactions参考文献 27被引用 3

一句话总结

本文提出了一种DNA的双杆模型，将DNA视为具有不可伸长骨架的弹性双螺旋结构，并通过代表碱基对相互作用的弹性网状结构来量化变构蛋白-蛋白相互作用。通过将蛋白质结合建模为局域缺陷，推导出的相互作用能随距离呈指数衰减，同时具有10–11个碱基对的周期性振荡，与实验数据一致，并将衰减长度与DNA的机械性质及GC含量联系起来。

ABSTRACT

Allosteric interactions between molecules bound to DNA at distant locations have been known for a long time. The phenomenon has been studied via experiments and numerical simulations, but a comprehensive understanding grounded in a theory of DNA elasticity remains a challenge. Here we quantify allosteric interactions between two entities bound to DNA by using the theory of birods. We recognize that molecules bound to DNA cause local deformations that can be captured in a birod model which consists of two elastic strands interacting via an elastic web representing the base-pairs. We show that the displacement field caused by bound entities decays exponentially with distance from the binding site. We compute the interaction energy between two proteins on DNA as a function of distance between them and find that it decays exponentially while oscillating with the periodicity of the double-helix, in excellent agreement with experiments. The decay length of the interaction energy can be determined in terms of the mechanical properties of the strands and the webbing in our birod model, and it varies with the GC content of the DNA. Our model provides a framework for viewing allosteric interactions in DNA within the ambit of configurational forces of continuum elasticity.

研究动机与目标

• 通过连续弹性理论，为蛋白质在DNA上远距离位点结合时产生的变构相互作用提供理论框架。
• 量化两个结合蛋白之间的相互作用能如何依赖于它们的分离距离及DNA的机械性质。
• 解释实验中观察到的相互作用能随距离呈振荡衰减的现象，且该现象与静电作用或DNA环化无关。
• 研究变构相互作用的序列依赖性，特别是GC含量在调节相互作用范围中的作用。
• 通过DNA的双杆模型，建立弹性固体力学中的构型力与蛋白-DNA相互作用之间的联系。

提出的方法

• 将DNA建模为具有两个不可伸长、不可剪切的骨架的双杆结构，并通过代表碱基对相互作用的弹性网状结构连接。
• 采用位移场假设（公式19）来描述链和碱基对的微小位移及微小转动。
• 在给定螺旋曲率和半径的边界条件下，求解双杆系统的控制方程。
• 通过分析其诱导的弹性形变场的重叠，计算两个结合蛋白之间的相互作用能随分离距离的变化。
• 将相互作用能的衰减长度与骨架及网状结构的弹性常数相关联，引入参数χ以考虑AT与GC碱基对刚度差异。
• 利用数值解法和特征值分析提取衰减长度，并基于Kim等人[4]的实验数据验证模型。

实验结果

研究问题

• RQ1 两个结合在DNA远端位点的蛋白质之间的相互作用能如何依赖于它们的分离距离？
• RQ2 实验中观察到的10–11个碱基对周期性振荡的相互作用能的物理起源是什么？
• RQ3 DNA的GC含量如何影响变构相互作用的范围和强度？
• RQ4 能否从具有局域形变的DNA连续弹性模型中推导出相互作用能的指数衰减？
• RQ5 在不引入DNA环化或静电作用的前提下，弹性固体中的构型力在多大程度上可以解释蛋白-DNA的变构效应？

主要发现

• 两个结合在DNA上的蛋白质之间的相互作用能随距离呈指数衰减，当χ = 1（代表GC富集DNA）时，衰减长度约为9个碱基对。
• 相互作用能以10–11个碱基对为周期发生振荡，与实验观察一致，其来源为DNA的螺旋周期性。
• 衰减长度随碱基对网状结构弹性常数的减小而增加，表明AT富集的DNA序列比GC富集的序列表现出更长程的变构相互作用。
• 该模型预测衰减长度与刚度参数χ之间存在幂律依赖关系，$ l_d ightarrow ext{const} imes ho^{-2/3} $，与实验和模拟趋势一致。
• 相互作用能与离子强度无关，支持机械形变而非静电作用是导致观察到的变构效应的根本原因。
• 该模型成功再现了实验测得的离解速率常数随分离距离的变化关系，验证了其在预测蛋白-DNA相互作用能量方面的预测能力。