[论文解读] An Averaging Principle for Combined Interaction Graphs. Part I: Connectivity and Applications to Genetic Switches

Markus Kirkilionis, Luca Sbano|arXiv (Cornell University)|Mar 5, 2008

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 21被引用 4

一句话总结

本文提出了一种用于混合动力系统（结合连续常微分方程与离散马尔可夫链）的平均化原理，利用一种新颖的“联合交互图”来建模基因开关中的连通性与反馈回路。该方法实现了对随机系统的宏观近似，在数值模拟与随机模拟中成功恢复了类似阻遏振子模型的极限环行为。

ABSTRACT

Time-continuous dynamical systems defined on graphs are often used to model complex systems with many interacting components in a non-spatial context. In the reverse sense attaching meaningful dynamics to given 'interaction diagrams' is a central bottleneck problem in many application areas, especially in cell biology where various such diagrams with different conventions describing molecular regulation are presently in use. In most situations these diagrams can only be interpreted by the use of both discrete and continuous variables during the modelling process, corresponding to both deterministic and stochastic hybrid dynamics. The conventions in genetics are well-known, and therefore we use this field for illustration purposes. In [25] and [26] the authors showed that with the help of a multi-scale analysis stochastic systems with both continuous variables and finite state spaces can be approximated by dynamical systems whose leading order time evolution is given by a combination of ordinary differential equations (ODEs) and Markov chains. The leading order term in these dynamical systems is called average dynamics and turns out to be an adequate concept to analyse a class of simplified hybrid systems. Once the dynamics is defifined the mutual interaction of both ODEs and Markov chains can be analysed through the (reverse) introduction of the so called Interaction Graph, a concept originally invented for time-continuous dynamical systems, see [5]. Here we transfer this graph concept to the average dynamics, which itself is introduced as an heuristic tool to construct models of reaction or contact networks. The graphical concepts introduced form the basis for any subsequent study of the qualitative properties of hybrid models in terms of connectivity and (feedback) loop formation.

研究动机与目标

• 开发一种系统化框架，用于建模同时包含连续浓度与离散分子状态的混合系统，这类系统在基因与生化网络中普遍存在。
• 解决在系统生物学中为交互图分配确定性动力学的挑战，尤其是在组件本质上具有随机性或离散性时。
• 将经典交互图概念扩展至混合动力系统，以实现对多尺度模型中连通性与反馈回路的分析。
• 提供一种数学上严谨但图形直观的工具，用于解释与分析复杂的调控网络，如基因开关。
• 通过类似阻遏振子的振子模型的数值模拟与随机模拟，展示该框架的实用性。

提出的方法

• 通过将经典交互图扩展，将连续 ODE 变量与离散马尔可夫链状态均作为节点，提出联合交互图。
• 采用多尺度分析推导平均动力系统，其中主导行为为 ODE 与马尔可夫链的混合。
• 应用平均化原理，对具有有限粒子数的随机反应网络进行近似，对丰裕物种使用连续极限，对稀有物种使用离散状态。
• 将平均动力系统构建为依赖于底层马尔可夫链稳态分布的确定性向量场。
• 采用图论的连通性与反馈回路分析方法研究系统的定性行为，替代精度较低的基序分析方法。
• 通过平均动力系统的数值积分与基于 Gillespie 算法的随机模拟验证该框架。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何从结合连续 ODE 与离散马尔可夫链的混合随机系统中，推导出一致且可解释的宏观动力学？
• RQ2 经典交互图应如何扩展，以建模同时包含连续与离散组件的系统？
• RQ3 联合交互图中的连通性与反馈结构如何与基因开关中振荡行为的出现相关？
• RQ4 平均动力系统能否准确预测在相同系统随机模拟中观察到的定性行为（如极限环）？
• RQ5 在长期行为与稳定性方面，平均动力系统与底层随机动力系统之间存在何种关系？

主要发现

• 平均动力系统成功捕捉了在类似阻遏振子基因振子模型的随机模拟中观察到的极限环行为，平均范数上具有高度一致性。
• 对平均动力系统的数值积分显示，在 c,r-平面上，存在一个位于随机极限环区域内的不稳定唯一平衡点。
• 使用 Gillespie 算法的随机模拟证实了极限环的存在，其波动围绕着平均动力系统预测的确定性轨迹。
• 该框架通过根据变量类型（连续与离散）为交互图分配确定性动力学，实现了对复杂生化网络的模块化且可解释的建模方法。
• 对联合交互图的基于图的分析提供了一种精确方法以识别反馈回路，超越了系统生物学中静态基序分析的局限性。
• 该方法对有限粒子数表现出鲁棒性，随着粒子丰度增加，随机极限环逐渐收敛至确定性平均动力系统。