[论文解读] An efficient graph generative model for navigating ultra-large combinatorial synthesis libraries

Aryan Pedawi, Paweł Gniewek+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 19, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 8

一句话总结

该论文提出 CSLVAE，一种可微分的分层图生成模型，可在无需显式枚举的情况下，实现对超大规模组合合成库（CSLs）的快速、并行且可扩展的导航。通过将分子编码为查询向量，利用分层键比较实现高效检索，CSLVAE 实现了快速的类似物搜索与化合物生成，同时保证合成可及性，参数量减少十倍，推理速度相比基线方法最高提升 1,000 倍。

ABSTRACT

Virtual, make-on-demand chemical libraries have transformed early-stage drug discovery by unlocking vast, synthetically accessible regions of chemical space. Recent years have witnessed rapid growth in these libraries from millions to trillions of compounds, hiding undiscovered, potent hits for a variety of therapeutic targets. However, they are quickly approaching a size beyond that which permits explicit enumeration, presenting new challenges for virtual screening. To overcome these challenges, we propose the Combinatorial Synthesis Library Variational Auto-Encoder (CSLVAE). The proposed generative model represents such libraries as a differentiable, hierarchically-organized database. Given a compound from the library, the molecular encoder constructs a query for retrieval, which is utilized by the molecular decoder to reconstruct the compound by first decoding its chemical reaction and subsequently decoding its reactants. Our design minimizes autoregression in the decoder, facilitating the generation of large, valid molecular graphs. Our method performs fast and parallel batch inference for ultra-large synthesis libraries, enabling a number of important applications in early-stage drug discovery. Compounds proposed by our method are guaranteed to be in the library, and thus synthetically and cost-effectively accessible. Importantly, CSLVAE can encode out-of-library compounds and search for in-library analogues. In experiments, we demonstrate the capabilities of the proposed method in the navigation of massive combinatorial synthesis libraries.

研究动机与目标

• 解决传统虚拟高通量筛选（vHTS）方法难以扩展的、无法枚举的超大规模组合合成库（CSLs）的导航挑战。
• 开发一种生成模型，实现在大规模、未枚举库中高效、随机访问的化合物检索，而无需依赖显式枚举。
• 在保持分子生成与检索高保真度的同时，降低计算复杂度与模型参数量。
• 实现库外化合物的编码与库内类似物搜索，以支持实际药物发现应用。
• 评估所学分子表征在下游性质预测任务中的可迁移性，如 logP 和 QED。

提出的方法

• CSLVAE 使用变分自编码器框架，结合基于图的分子编码与解码，将组合合成库建模为可微分的分层组织数据库。
• 分子编码器从化合物的图结构生成查询向量，用于遍历表示库的合成路径的分层键结构。
• 解码器通过首先检索反应类型，然后通过并行的基于键的查找解码其反应物，最大限度减少自回归生成步骤。
• 模型采用对比学习的预训练目标，将分子表征与检索指令对齐，以实现有效的潜在空间学习。
• 分层键结构支持对数时间复杂度的相似性搜索，相比线性枚举显著降低搜索复杂度。
• 该方法支持批量推理，且内存使用量极低，仅需 170MB 即可存储 10 万化合物的库。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于神经网络的模型能否实现对非枚举、万亿规模组合合成库的高效、可扩展且并行化的导航？
• RQ2 一种自回归步骤极少的图生成模型能否在保证合成可及性的前提下实现高保真度的分子重建？
• RQ3 CSLVAE 学习到的潜在空间是否支持分子性质预测任务（如 logP 和 QED）的迁移学习？
• RQ4 与 Arthor 和 V-SYNTHES 等现有方法相比，CSLVAE 在类似物枚举中的计算效率与内存占用有何差异？
• RQ5 CSLVAE 是否能有效编码库外化合物，并检索其最近的库内类似物？

主要发现

• 与 Arthor 相比，CSLVAE 在类似物枚举中实现了 1,000 倍的速度提升，将 25,968 秒的 CPU 时间缩短至仅 32.46 秒（前 100 名检索）。
• 该模型在 10 万化合物库中仅需 170MB 内存，相比同类模型参数量减少十倍。
• 在域内数据集（REAL 100K）上，CSLVAE 在 logP 和 QED 预测中优于 ECFP4 和 ECFP6 指纹，分别达到 RMSE 0.539 ± 0.002 和 0.072 ± 0.001。
• 在域外 ZINC 250K 数据上，ECFP6 指纹在 QED 预测中表现优于 CSLVAE（RMSE 0.064 ± 0.001 vs. 0.068 ± 0.001），表明学习到的特征可能存在泛化局限性。
• 分层解码策略实现了对数时间复杂度的相似性搜索，使即使在包含数万亿化合物的库中，检索仍具可扩展性。
• CSLVAE 成功编码了库外化合物，并检索到有效且可合成的库内类似物，展示了其在新药发现早期阶段的实际应用价值。