[论文解读] An End-to-End Framework for Molecular Conformation Generation via Bilevel Programming

Minkai Xu, Wujie Wang+5 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2021

Metal-Organic Frameworks: Synthesis and Applications参考文献 47被引用 20

一句话总结

该论文提出ConfVAE，一种基于条件变分自编码器中双层规划的端到端分子构象生成框架，直接优化三维结构似然性，克服了两阶段距离预测方法中的几何不一致性。通过联合优化距离预测与构象生成，同时保持旋转和平移不变性，该方法在基准数据集上实现了最先进性能。

ABSTRACT

Predicting molecular conformations (or 3D structures) from molecular graphs is a fundamental problem in many applications. Most existing approaches are usually divided into two steps by first predicting the distances between atoms and then generating a 3D structure through optimizing a distance geometry problem. However, the distances predicted with such two-stage approaches may not be able to consistently preserve the geometry of local atomic neighborhoods, making the generated structures unsatisfying. In this paper, we propose an end-to-end solution for molecular conformation prediction called ConfVAE based on the conditional variational autoencoder framework. Specifically, the molecular graph is first encoded in a latent space, and then the 3D structures are generated by solving a principled bilevel optimization program. Extensive experiments on several benchmark data sets prove the effectiveness of our proposed approach over existing state-of-the-art approaches. Code is available at \url{https://github.com/MinkaiXu/ConfVAE-ICML21}.

研究动机与目标

• 解决两阶段分子构象生成方法中因分别预测原子间距离再生成三维结构而产生的几何不一致性问题。
• 开发一种端到端框架，直接优化有效三维构象的似然性，而非依赖中间距离预测。
• 在提升构象质量和分布建模的同时，保持分子结构的旋转和平移不变性。
• 证明双层优化能够使距离预测更贴近真实构象分布，优于因子分解的距离预测方法。

提出的方法

• 将分子构象生成建模为双层优化问题：外层目标最大化生成的三维结构似然性，内层目标通过距离几何方法从预测距离生成构象。
• 使用条件变分自编码器（VAE）将分子图编码到潜在空间，并从中生成三维构象。
• 在联合训练方案中整合距离预测与构象生成：从距离模型采样距离，通过距离几何生成构象，并通过外层目标反向传播更新。
• 采用最大均值差异（MMD）评估预测与真实距离分布之间在边缘、成对及联合层次上的相似性。
• 采用迭代优化策略：采样距离，求解内层优化（距离几何），并通过外层目标更新距离预测模型。
• 通过使用成对距离作为中间变量，并在双层训练中强制几何一致性，保持对旋转和平移的不变性。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否一种联合优化距离预测与构象生成的端到端框架，能在分子构象生成任务中超越两阶段方法？
• RQ2 双层规划是否通过使距离预测与实际三维结构似然性对齐，从而提升生成构象的几何一致性？
• RQ3 与基线方法相比，所提方法在多原子间距离真实分布建模方面表现如何？
• RQ4 端到端训练目标是否对生成真实且低能量构象至关重要？
• RQ5 该方法能否在具有环状结构和多样化化学组成的复杂分子结构上实现良好泛化？

主要发现

• ConfVAE在多个分子构象生成基准数据集上达到最先进性能，优于现有最先进方法。
• 该方法显著降低了预测与真实距离分布之间的MMD值——尤其在联合分布与成对分布上，表明其具有更优的分布建模能力。
• 与两阶段模型相比，ConfVAE生成的构象更具真实性和几何一致性，后者常因距离预测不一致而产生异常结构。
• 消融实验表明，双层优化组件对性能至关重要，移除后性能显著下降。
• RDKit虽在构象生成方面表现良好，但在分布建模方面表现欠佳，因其依赖经验力场而缺乏分布学习能力。
• 端到端目标至关重要：它使模型能够学习到比因子分解距离似然最大化更准确、更符合物理实际的构象分布。