[论文解读] An exactly solvable model of stochastic Cre-Lox recombinations

Yi Wei, Alexei A. Koulakov|arXiv (Cornell University)|Dec 24, 2011

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 3被引用 1

一句话总结

本文提出了一种基因组簇中Cre-lox位点特异性重组的精确可解统计模型，分析了倒位和缺失事件。该研究建立了序列生成的遍历性，证明了经过多次倒位后可及序列的均匀分布，并推导出当缺失事件稀少时序列状态的时间依赖概率——为Brainbow等系统中的实验验证提供了可测试的预测。

ABSTRACT

Cre-lox and other systems are used as genetic tools to control site-specific recombination (SSR) events in genomic DNA. If multiple recombination sites are organized in a compact cluster within the same genome, a series of random recombination events may generate substantial cell specific genomic diversity. This diversity is used, for example, to distinguish neurons in the brain of the same multicellular mosaic organism, within the brainbow approach to neuronal connectome. In this paper we study an exactly solvable statistical model for SSR operating on a cluster of recombination sites. We consider two types of recombination events: inversions and excisions. Both of these events are available in the Cre-lox system. We derive three properties of the sequences generated by multiple recombination events. First, we describe the set of sequences that can in principle be generated by multiple inversions operating on the given initial sequence. We call this description the ergodicity theorem. On the basis of this description we calculate the number of sequences that can be generated from an initial sequence. This number of sequences is experimentally testable. Second, we demonstrate that after a large number of random inversions every sequence that can be generated is generated with equal probability. Lastly, we derive the equations for the probability to find a sequence as a function of time in the limit when excisions are much less frequent than inversions, such as in shufflon sequences.

研究动机与目标

• 对具有多个重组位点的基因组簇中的位点特异性重组（SSR）的随机动力学进行建模。
• 确定通过Cre-lox系统中随机倒位和缺失可生成的所有可能基因组序列的集合。
• 研究系统的长时间行为，以及所有可达序列是否具有相等的概率。
• 推导出当缺失远少于倒位时序列状态的时间依赖概率，如shufflon序列中的情况。

提出的方法

• 将重组过程形式化为有限基因组序列状态空间上的马尔可夫跳跃过程。
• 定义两种重组事件：倒位（翻转重组位点之间的片段）和缺失（移除位点之间的片段）。
• 使用群论和组合方法表征仅通过倒位可达的所有序列集合，建立遍历性定理。
• 应用谱方法和细致平衡，证明在重复随机倒位下，均匀分布是唯一的平稳分布。
• 推导序列概率随时间演化的主方程，通过时间尺度分离将稀少缺失视为微扰。
• 在缺失缓慢的极限下求解主方程，获得序列概率作为时间函数的显式表达式。

实验结果

研究问题

• RQ1 从初始序列出发，通过多次随机倒位可以生成哪些基因组序列？
• RQ2 重复随机倒位是否在长时间极限下导致所有可达序列的概率均匀分布？
• RQ3 当缺失远少于倒位时，观察到特定序列的概率如何随时间演化？
• RQ4 该模型能否预测实验中可测量的量，例如重组实验中生成的不同序列数量？
• RQ5 在缓慢缺失条件下，序列状态的时间依赖概率分布的函数形式是什么？

主要发现

• 仅通过倒位可达的所有序列集合由遍历性定理完全表征，该定理完整描述了可及序列空间。
• 从初始序列可生成的不同序列数量是有限且可计算的，提供了可实验验证的预测。
• 经过大量随机倒位后，所有可达序列被生成的概率相等，证实系统收敛至均匀平稳分布。
• 在缺失远少于倒位的极限下，序列概率的时间演化由一组可解析求解的线性主方程控制。
• 该模型预测，在时间t观察到特定序列的概率取决于其初始概率和转移矩阵的特征值，且由于时间尺度分离，弛豫动力学缓慢。
• 作为时间函数的序列概率推导方程与shufflon样序列中的观测行为一致，其中缺失稀少，序列多样性主要通过倒位生成。