[论文解读] An explanation of unexpected Hoxd expressions in mutant mice

Spyros Papageorgiou|arXiv (Cornell University)|Sep 3, 2012

Developmental Biology and Gene Regulation参考文献 15被引用 3

一句话总结

本文提出，物理力的作用，而不仅仅是生物分子机制，能够解释小鼠中Hox基因的共线性。通过生物物理模型，该研究解释了在基因工程小鼠突变体中观察到的Hoxd基因表达的意外模式——特别是前部Hoxd基因缺失导致的预测表达被破坏的情况——为共线性提供了生物分子模型无法预测的机制性解释。

ABSTRACT

The Hox gene collinearity enigma has often been approached using models based on biomolecular mechanisms. The biophysical model, is an alternative approach, speculating that collinearity is caused by physical forces pulling the Hox clusters from a territory where they are inactive to a distinct spatial domain where they are activated in a step by step manner. Hox gene translocations have recently been observed in support of the biophysical model. Furthermore, genetic engineering experiments, performed in embryonic mice, gave rise to some unexpected mutant expressions that biomolecular models could not predict. In several cases when anterior Hoxd genes are deleted, the expression of the genes whose expression is probed in the mutants are impossible to anticipate. On the contrary, the biophysical model offers convincing explanation. All these experimental results support the idea of physical forces being responsible for Hox gene collinearity. In order to test the validity of the various models further, certain experiment involving gene deletions are proposed. The biophysical and biomolecular models predict different results for these experiments, hence the expected outcome will confirm or question the validity of these models.

研究动机与目标

• 解决在基因工程小鼠突变体中观察到的意外Hoxd基因表达模式的悖论。
• 评估生物分子模型与生物物理模型在解释Hox基因共线性方面的有效性。
• 提出关键的基因删除实验，以区分生物物理模型与生物分子模型。
• 提供一种物理机制——由力驱动的染色体重定位——以解释基因组上Hox基因的逐步激活。

提出的方法

• 分析已发表的关于前部Hoxd基因缺失小鼠突变体中Hoxd基因表达的实验数据。
• 应用生物物理模型，该模型假设物理力以顺序方式将Hox基因簇从非活性染色体区域拉向活性区域。
• 比较在生物物理模型与生物分子模型下，基因删除实验的预测结果。
• 利用时空表达模式作为力介导染色体动态的证据。
• 提出有针对性的删除实验以检验模型预测，重点在于表达变化是否与物理定位一致。
• 评估观察到的突变表型与生物物理模型所预测的顺序激活的一致性。

实验结果

研究问题

• RQ1 为何前部Hoxd基因的缺失会导致小鼠中下游Hoxd基因出现意外且不可预测的表达模式？
• RQ2 是否生物物理模型（通过物理力解释Hox基因共线性）能比生物分子模型更好地解释这些异常表达模式？
• RQ3 哪些实验结果能够明确区分Hox基因调控的生物物理模型与生物分子模型？
• RQ4 在物理力作用下Hox基因簇的空间重定位如何导致发育过程中Hox基因的逐步激活？
• RQ5 观察到的突变表型在多大程度上挑战了Hox基因纯粹由转录驱动的生物分子调控假设？

主要发现

• 生物物理模型成功解释了此前未预料到的小鼠突变体中Hoxd基因的表达模式，特别是在前部Hoxd基因缺失后的情况。
• 生物分子模型无法预测观察到的表达变化，表明其不足以解释Hox基因共线性。
• 该模型预测，物理力通过将染色体簇重新定位至活性区域，驱动Hox基因的顺序激活。
• 该模型的预测具有可实验验证性：特定的基因删除实验在生物物理与生物分子框架下将产生截然不同的结果。
• 支持性证据包括观察到的Hox基因易位，这与生物物理模型中力驱动染色体移动的机制一致。
• 本研究得出结论：物理力是Hox基因共线性的关键驱动力，为突变表型中的异常现象提供了连贯的解释。