[论文解读] Analyzing Basket Trials under Multisource Exchangeability Assumptions

Michael J. Kane, Nan Chen+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 1, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 4被引用 4

一句话总结

本文提出了一种贝叶斯多源可交换性模型（MEM），用于篮子试验，该模型可在多个亚群体间实现分层收缩，从而实现基于数据的可交换性聚类识别。通过评估两两可交换性，该方法提高了稀疏亚群体中的反应率估计精度，如在一项肿瘤学试验中所示，第2组（NSCLC、ED/LH、ATC）的后验均值反应率为0.383，且有94.5%的后验概率超过零假设率0.25。

ABSTRACT

Basket designs are prospective clinical trials that are devised with the hypothesis that the presence of selected molecular features determine a patient's subsequent response to a particular "targeted" treatment strategy. Basket trials are designed to enroll multiple clinical subpopulations to which it is assumed that the therapy in question offers beneficial efficacy in the presence of the targeted molecular profile. The treatment, however, may not offer acceptable efficacy to all subpopulations enrolled. Moreover, for rare disease settings, such as oncology wherein these trials have become popular, marginal measures of statistical evidence are difficult to interpret for sparsely enrolled subpopulations. Consequently, basket trials pose challenges to the traditional paradigm for trial design, which assumes inter-patient exchangeability. The R-package \pkg{basket} facilitates the analysis of basket trials by implementing multi-source exchangeability models. By evaluating all possible pairwise exchangeability relationships, this hierarchical modeling framework facilitates Bayesian posterior shrinkage among a collection of discrete and pre-specified subpopulations. Analysis functions are provided to implement posterior inference of the response rates and all possible exchangeability relationships between subpopulations. In addition, the package can identify "poolable" subsets of and report their response characteristics. The functionality of the package is demonstrated using data from an oncology study with subpopulations defined by tumor histology.

研究动机与目标

• 解决在罕见疾病（如肿瘤学）中，篮子试验因亚群体稀疏而导致的统计效能不足问题。
• 克服传统单源分层模型在识别亚群体间非可交换性方面的局限性。
• 开发一种基于数据驱动的可交换性关系，识别可合并的亚群体。
• 提供一个稳健的贝叶斯框架，以实现对反应率和聚类归属的后验推断。
• 通过量化分子定义亚群体间的异质性，促进精准医学中的循证决策。

提出的方法

• 实施一种贝叶斯多源可交换性模型（MEM），允许各来源具有特定的平滑参数，从而实现多分辨率收缩。
• 使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）抽样方法估计反应率和可交换性关系的后验分布。
• 评估所有离散亚群体之间的两两可交换性关系，以识别闭合子图（元篮子）。
• 采用参考先验分布建模可交换性，并计算每种潜在聚类配置的后验概率。
• 利用后验有效样本量量化每个亚群体反应率证据的强度。
• 生成单个篮子和聚类的后验密度图，以可视化反应率分布和不确定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 篮子试验中的哪些亚群体表现出统计上可交换的反应模式，以及如何从数据中识别这些模式？
• RQ2 与传统方法相比，MEM框架如何提升稀疏入组亚群体中的反应率估计精度？
• RQ3 在MEM框架下，给定亚群体的反应率超过预设零假设率（如0.25）的后验概率是多少？
• RQ4 该模型能否检测并量化在肿瘤学篮子试验中不同组织学亚型间治疗反应的异质性？
• RQ5 与单源分层模型相比，MEM中包含多个收缩源如何增强推断能力？

主要发现

• 第1组（CRC.v、CRC.vc、胆管癌）的后验均值反应率为0.085，超过零假设率0.25的后验概率仅为7.7%。
• 第2组（NSCLC、ED/LH、ATC）的后验均值反应率为0.383，超过零假设率0.25的后验概率为94.5%。
• 第1组的后验有效样本量为9.528，第2组为30.779，表明后者证据更强。
• 最可能的MEM配置由两个闭合子图（元篮子）组成，其中第1组包含CRC.v、CRC.vc和胆管癌，第2组包含NSCLC、ED/LH和ATC。
• 后验密度图证实，第2组亚群体表现出更优的活性，其反应率估计值更高且分布更集中。
• 该模型成功识别出非可交换的亚群体，在异质性环境中避免了过度收缩，而单源模型在此类情况下会失效。