[论文解读] Antibiotic resistance landscapes: a quantification of theory-data incompatibility for fitness landscapes

Kristina Crona, Dayonna Patterson+7 more|arXiv (Cornell University)|Mar 15, 2013

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 3被引用 3

一句话总结

本研究量化了经典适应度景观模型（加法模型、不相关模型和模块模型）与TEM家族β-内酰胺酶的实证数据之间的不相容性，表明现实世界中的抗生素耐药性突变并不符合这些理论框架。通过突变记录和实验室验证，作者发现有益突变很少能可预测地组合，揭示了与标准模型不相容的强烈上位性相互作用。

ABSTRACT

Fitness landscapes are central in analyzing evolution, in particular for drug resistance mutations for bacteria and virus. We show that the fitness landscapes associated with antibiotic resistance are not compatible with any of the classical models; additive, uncorrelated and block fitness landscapes. The NK model is also discussed. It is frequently stated that virtually nothing is known about fitness landscapes in nature. We demonstrate that available records of antimicrobial drug mutations can reveal interesting properties of fitness landscapes in general. We apply the methods to analyze the TEM family of $β$-lactamases associated with antibiotic resistance. Laboratory results agree with our observations. The qualitative tools we suggest are well suited for comparisons of empirical fitness landscapes. Fitness landscapes are central in the theory of recombination and there is a potential for finding relations between the tools and recombination strategies.

研究动机与目标

• 评估临床抗生素耐药性突变记录是否与经典的适应度景观模型（如加法模型、不相关模型和模块模型）相容。
• 开发定性、可解释的工具，用于分析适应度景观，特别是当直接适应度测量不可用时。
• 评估在致病酶真实世界适应过程中广泛使用的理论模型（如NK模型、加法适应度模型）的生物现实性。
• 比较临床突变记录与实验室获得的适应度测量结果，突出体外与体内进化结果之间的差异。
• 证明即使缺乏完整的适应度量化，突变记录也能揭示适应度景观的有意义特性。

提出的方法

• 本研究使用了170个临床观察到的TEM β-内酰胺酶变异体记录，包括41个单突变体和90%的变异体含≤4个突变，以评估适应度组合。
• 应用了一种定性加法性度量，通过比较双突变体相对于其对应单突变体的适应度排名，使用比值 |B|/|Bp|，其中B是比至少一个单突变体适应度更高的双突变体集合。
• 构建位置图以可视化基因型的相对适应度排序，检测景观中的模块化结构或类似模块的组织形式。
• 通过统计和结构推理，将突变记录中的观察模式与加法模型、不相关模型和模块模型的理论预期进行比较。
• 使用Goulart等人（2013年）的实验室数据作为验证基准，检验临床记录与实验适应度测量之间的一致性。
• 讨论了NK模型的对称性特征，尽管未进行正式测试，但因其可能与观察到的突变模式不相容而被提及。

实验结果

研究问题

• RQ1 TEM β-内酰胺酶家族的适应度景观是否与经典的加法适应度模型相容？
• RQ2 观察到的临床突变模式是否与不相关适应度模型一致，即突变独立作用？
• RQ3 将突变划分为功能模块的模块化适应度景观模型是否与TEM突变记录一致？
• RQ4 实验室测得的TEM突变体适应度值在多大程度上与临床观察到的突变普遍性一致？
• RQ5 像 |B|/|Bp| 比值和位置图这样的定性工具能否可靠地从突变记录中检测到适应度景观中的上位性相互作用？

主要发现

• 在9种药物中，|B|/|Bp| = 0.57，表明与加法适应度存在显著偏离，因为在加法模型下该值应接近1。
• 模块模型与数据不相容，因为19个双突变体中有8个比两个对应的单突变体都适应度更低，这与模块模型中块内适应度排序一致的预期相矛盾。
• 不相关适应度模型被拒绝，因为存在强烈的上位性相互作用，表现为不同药物环境下适应度排名不一致，且突变出现模式非随机。
• 实验室结果显示三重突变体A42G/E104K/G238S在体外具有高耐药性，但该突变体从未在临床上被观察到，表明实验室与真实世界适应度之间存在脱节。
• 位置图显示不同药物中模块分配不一致，表明适应度模块性在选择环境中不稳定或不一致。
• 本研究得出结论：TEM适应度景观不符合任何经典模型——加法模型、不相关模型或模块模型——凸显了这些框架在捕捉真实生物上位性方面的局限性。