[论文解读] Antigen-Specific Antibody Design via Direct Energy-based Preference Optimization

Xiangxin Zhou, Dongyu Xue+4 more|arXiv (Cornell University)|Mar 25, 2024

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用 7

一句话总结

本论文提出 AbDPO，一种直接能量基偏好优化方法，在残基层面微调预训练的抗体扩散模型，以产生具有高抗原结合亲和力的理性 CDR-H3 结构，在 RAbD 基准上达到最先进的能量和结合性能。

ABSTRACT

Antibody design, a crucial task with significant implications across various disciplines such as therapeutics and biology, presents considerable challenges due to its intricate nature. In this paper, we tackle antigen-specific antibody sequence-structure co-design as an optimization problem towards specific preferences, considering both rationality and functionality. Leveraging a pre-trained conditional diffusion model that jointly models sequences and structures of antibodies with equivariant neural networks, we propose direct energy-based preference optimization to guide the generation of antibodies with both rational structures and considerable binding affinities to given antigens. Our method involves fine-tuning the pre-trained diffusion model using a residue-level decomposed energy preference. Additionally, we employ gradient surgery to address conflicts between various types of energy, such as attraction and repulsion. Experiments on RAbD benchmark show that our approach effectively optimizes the energy of generated antibodies and achieves state-of-the-art performance in designing high-quality antibodies with low total energy and high binding affinity simultaneously, demonstrating the superiority of our approach.

研究动机与目标

• 将抗体设计作为一个以理性和功能为重点的序列-结构协同设计问题。
• 利用一个在真实抗原–抗体数据上预训练的条件扩散模型进行 CDR 设计，条件于抗原。
• 引入残基级能量基偏好优化，引导生成朝向更低能量（更好理性）和更高结合亲和力。
• 分解并缓解多能量项之间的冲突，以提高优化效率和结果。

提出的方法

• 在真实抗原–抗体数据上对条件扩散模型进行预训练，使用 SE(3)-等变网络建模 CDR 序列和结构。
• 通过直接能量基偏好优化，使用残基级能量信号对扩散模型进行微调。
• 将能量分解为多个项（例如 CDR 总能量、CDR–抗原 吸引/排斥 能量），并应用梯度手术以缓解各项之间的冲突。
• 将偏好数据表述为基于能量驱动奖励的赢/输抗体样本，并应用残基级 DPO 目标以实现高效训练。
• 使用前向扩散采样来估计基于 KL 的散度并计算 AbDPO 损失，该损失通过残基级奖励重新加权梯度更新。
• 引入梯度手术以减少能量类型之间的干扰，并实现稳定的多项能项优化。

实验结果

研究问题

• RQ1 直接的能量基偏好是否能引导扩散式抗体设计在更安全（更低能量）且更具功能性的抗体上？
• RQ2 残基级能量信号是否比整分子奖励在理性和结合功能性上有更大提升？
• RQ3 在优化过程中，如何对多个能量项（吸引/排斥）进行分解并缓解它们之间的冲突？
• RQ4 在 RAbD 基准上，AbDPO 与最先进的序列-结构协同设计方法相比的表现如何？

主要发现

• AbDPO 在 RAbD 基准上在理性（较低的 CDR 总能量）和功能性（CDR–抗原结合能更好）方面均优于基线。
• 通过梯度手术进行能量分解，减少项间干扰，改善稳定性与优化效率。
• 残基级偏好信号实现了更细粒度的信用分配，且比全分子奖励更有效的优化。
• 在评估的55个抗原靶标上，AbDPO 的总能量更低、结合能更有利于基线，表明更高质量的抗原特异性抗体。