[论文解读] APObind: A Dataset of Ligand Unbound Protein Conformations for Machine Learning Applications in De Novo Drug Design

Rishal Aggarwal, Akash Gupta+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用 8

一句话总结

APObind 是一个大规模数据集，包含来自 PDBbind 的配体未结合（apo）蛋白构象及其对应的配体结合（holo）构象，可实现对生成式药物设计中机器学习模型的稳健评估。研究表明，仅在 holo 结构上进行训练的模型在 apo 构象上的表现显著更差——这凸显了在真实药物发现场景中，为实现泛化能力和性能提升，必须包含 apo 数据的重要性。

ABSTRACT

Protein-ligand complex structures have been utilised to design benchmark machine learning methods that perform important tasks related to drug design such as receptor binding site detection, small molecule docking and binding affinity prediction. However, these methods are usually trained on only ligand bound (or holo) conformations of the protein and therefore are not guaranteed to perform well when the protein structure is in its native unbound conformation (or apo), which is usually the conformation available for a newly identified receptor. A primary reason for this is that the local structure of the binding site usually changes upon ligand binding. To facilitate solutions for this problem, we propose a dataset called APObind that aims to provide apo conformations of proteins present in the PDBbind dataset, a popular dataset used in drug design. Furthermore, we explore the performance of methods specific to three use cases on this dataset, through which, the importance of validating them on the APObind dataset is demonstrated.

研究动机与目标

• 为解决药物设计中机器学习模型的泛化差距问题，这些模型通常在配体结合（holo）蛋白构象上进行训练，但必须应用于天然未结合（apo）结构。
• 创建一个大规模、经过筛选的 apo 构象数据集，其与 PDBbind 中的 holo 结构在结构上对齐，并保留结合亲和力数值。
• 评估现有机器学习方法在 apo 构象上的表现，以揭示仅使用 holo 数据训练的局限性。
• 证明在模型训练中引入 apo 构象可提升其在 apo 和 holo 结构上的泛化能力和性能。

提出的方法

• 使用 BLAST 识别与 PDBbind 中 holo 结构具有 >80% 序列一致性的 apo 蛋白结构。
• 使用 Cα 原子进行结构对齐，并剔除那些主链 RMSD >15 Å、序列一致性 <80% 或配体接近度 <4 Å 的结果。
• 去除异质原子，仅保留对齐的链，以生成 apo 对应结构。
• 剔除分子量 >1000 Da 的配体，以聚焦于小分子结合位点。
• 基于 70% 序列一致性聚类，将数据划分为训练集（7638 个）和测试集（2961 个）。
• 评估三种应用场景：配体对接（smina）、结合亲和力预测（Pafnucy）和结合位点检测（DeepPocket）。

实验结果

研究问题

• RQ1 当将现有的机器学习配体对接方法应用于 apo 蛋白构象而非 holo 结构时，其表现如何？
• RQ2 在 apo 构象上训练模型在 apo 和 holo 结构上的性能提升程度如何？
• RQ3 在 apo 结构上训练的模型是否能更好地泛化到 holo 构象，其表现与仅在 holo 结构上训练的模型相比如何？
• RQ4 apo 和 holo 构象之间的结构差异如何影响结合位点检测工具的性能？
• RQ5 在训练数据中包含 apo 构象对生成式药物设计中机器学习模型的鲁棒性和泛化能力有何影响？

主要发现

• 使用 smina 进行配体对接在 apo 构象上的 Top-1 成功率仅为 13.74%，而在 holo 结构上为 57.94%，表明性能差距达 44.2%。
• apo 结构上的 Top-5 对接成功率仅为 27.48%，而 holo 结构上为 76.49%，凸显了对接工具在 apo 构象上泛化能力差。
• 在 apo 和 holo 数据上联合训练的 Pafnucy 模型在 holo 测试集上达到 1.535 Å RMSD，在 apo 测试集上为 1.592 Å RMSD，相比仅在 holo 数据上训练的模型，在 apo 结构上性能提升了 0.075 Å。
• 仅在 apo 数据上训练的模型在 apo 测试集上相关系数（R）为 0.485，但在 holo 测试集上下降至 0.452，表明其迁移能力差。
• 使用 apo 数据训练的 DeepPocket 模型在 apo 结构上的 Top-1 准确率为 42.15%，但若同一模型在 holo 数据上训练后在 apo 结构上测试，准确率仅降至 33.54%。
• 在 apo 和 holo 数据上联合训练的模型在 apo 结构上的 Top-3 准确率为 61.39%，在 holo 结构上为 76.99%，优于仅使用任一数据类型训练的模型。