[论文解读] Application of compressed sensing to genome wide association studies and genomic selection

Shashaank Vattikuti, James J. Lee+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 8, 2013

Gene expression and cancer classification参考文献 40被引用 5

一句话总结

本文提出将压缩感知（CS）理论应用于全基因组关联研究（GWAS），以提升对与性状相关遗传标记的识别能力。在稀疏性假设下，通过利用L1-正则化回归（如套索回归），该方法可在标记数远超样本量的情况下准确恢复致病变异，且随着样本量增加，信号恢复出现明显的相变现象——在身高GWAS中，所选标记与GIANT联盟鉴定的标记具有高达70–100%的相关性。

ABSTRACT

We show that the signal-processing paradigm known as compressed sensing (CS) is applicable to genome-wide association studies (GWAS) and genomic selection (GS). The aim of GWAS is to isolate trait-associated loci, whereas GS attempts to predict the phenotypic values of new individuals on the basis of training data. CS addresses a problem common to both endeavors, namely that the number of genotyped markers often greatly exceeds the sample size. We show using CS methods and theory that all loci of nonzero effect can be identified (selected) using an efficient algorithm, provided that they are sufficiently few in number (sparse) relative to sample size. For heritability h2 = 1, there is a sharp phase transition to complete selection as the sample size is increased. For heritability values less than one, complete selection can still occur although the transition is smoothed. The transition boundary is only weakly dependent on the total number of genotyped markers. The crossing of a transition boundary provides an objective means to determine when true effects are being recovered; we discuss practical methods for detecting the boundary. For h2 = 0.5, we find that a sample size that is thirty times the number of nonzero loci is sufficient for good recovery.

研究动机与目标

• 为解决当基因分型标记数（p）远大于样本量（n）时，GWAS中识别致病遗传变异的挑战，即经典的p ≫ n问题。
• 评估压缩感知理论是否能为在GWAS中使用稀疏恢复技术选择真正致病标记提供严谨的理论框架。
• 评估L1-正则化回归（如套索回归）在不同遗传力和样本量条件下恢复真实信号的性能。
• 提出一种基于信号恢复相变的新型分析策略，作为检测真正与性状相关标记的客观标准。
• 验证该方法在存在连锁不平衡情况下的稳健性，并利用真实身高GWAS数据验证其性能。

提出的方法

• 通过将表型对基因型的回归建模为具有稀疏系数向量的欠定系统，将压缩感知理论应用于GWAS。
• 使用L1-正则化回归（套索回归）估计稀疏系数向量，促进稀疏性并实现对真正致病标记的恢复。
• 采用压缩感知理论推导出的理论相变边界，预测完全恢复非零系数所需样本量的临界阈值。
• 引入L1选择标记的中位P值作为鲁棒的信号恢复度量指标，即使在存在连锁不平衡的情况下亦适用。
• 使用模拟数据和真实GWAS数据（如ARIC和GIANT联盟数据）在不同遗传力和样本量下评估性能。
• 采用EM-GM-AMP算法及MATLAB/PLINK 2实现，以实现高效计算与验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 当p ≫ n时，压缩感知理论能否为在GWAS中识别致病变异提供一个严谨的理论框架？
• RQ2 在何种样本量下，从信号恢复不佳到完全恢复致病标记会出现明显的相变？
• RQ3 连锁不平衡在多大程度上影响L1-正则化回归恢复真实信号的性能？
• RQ4 L1选择的标记与GIANT联盟鉴定的已知身高相关变异的相关性如何？
• RQ5 在缺乏完美连锁不平衡平衡的情况下，所选标记的中位P值在多大程度上可作为信号恢复的可靠指标？

主要发现

• 当遗传力h² = 1时，随着样本量增加，致病标记的选择从表现不佳到完全选择的相变过程极为明显，表明存在可靠的信号恢复临界阈值。
• 当h² < 1时，相变过程虽被平滑但仍可检测，当样本量超过真正致病标记数约30倍时（h² ≈ 0.5），可实现完全选择。
• 相变边界的依赖性对总基因分型标记数较弱，表明该方法可扩展至高密度SNP芯片。
• 在存在连锁不平衡的情况下，如中位P值等信号恢复度量指标仍随样本量增加而表现出明显的相变，表明方法具有鲁棒性。
• 在身高GWAS中应用时，70–100%的L1选择标记与GIANT联盟鉴定的标记高度相关，验证了该方法的生物学相关性。
• 通过纳入与GIANT鉴定标记在500 kb范围内的邻近性信息，调整后的阳性预测值（PPV*）表现出高准确性，证实了真实信号的有效恢复。