[论文解读] Application of Information Spectrum Method on Small Molecules and Target Recognition

Milan Senćanski, Neven Šumonja+4 more|arXiv (Cornell University)|Jul 5, 2019

Receptor Mechanisms and Signaling参考文献 29被引用 9

一句话总结

本文提出了一种信息谱方法（ISM）在小分子上的创新应用，通过SMILES符号将小分子表示为线性序列，从而实现对配体-蛋白识别中远距离相互作用的分析。通过从分子描述符计算CIS谱，该方法在21个KEGG药物-蛋白数据集中成功区分了活性与非活性配体，结果与靶蛋白上的已知结合区域一致。

ABSTRACT

Current methods for investigation of receptor - ligand interactions in drug discovery are based on three-dimensional complementarity of receptor and ligand surfaces, and they include pharmacophore modelling, QSAR, molecular docking etc. Those methods only consider short-range molecular interactions (distances <5A), and not include long-range interactions (distances >5A) which are essential for kinetic of biochemical reactions because they influence the number of productive collisions between interacting molecules. Previously was shown that the electron-ion interaction potential (EIIP) represents the physical property which determines the long-range properties of biological molecules. This molecular descriptor served as a base for development of the informational spectrum method (ISM), a virtual spectroscopy method for investigation of protein-protein interactions. In this paper, we proposed a new approach to treat small molecules as linear entities, allowing study of the small molecule - protein interaction by ISM. We analyzed here 21 sets of KEGG drug-protein interactions and showed that this new approach allows an efficient discrimination between biologically active and inactive ligands, and consistence with AA regions of their binding site on the target protein.

研究动机与目标

• 将信息谱方法（ISM）从蛋白质-蛋白质相互作用扩展至小分子-蛋白质相互作用。
• 解决当前方法在药物发现中忽略远距离分子相互作用（>5 Å）的局限性。
• 通过使用SMILES符号将小分子表示为线性序列，实现小分子的虚拟光谱分析。
• 评估ISM基于与靶蛋白结合区域的光谱相似性，区分生物活性与非活性配体的能力。
• 将计算得到的CIS谱与已知参与配体结合的氨基酸区域相关联。

提出的方法

• 小分子通过SMILES符号编码为线性序列，使其可作为一维分子字符串进行处理。
• 为SMILES字符串中的每个原子计算电子-离子相互作用势（EIIP），作为光谱分析的基础。
• 信息谱方法（ISM）将EIIP序列转换为频率谱（CIS谱），以表示长程电子特性。
• 将配体的CIS谱与蛋白质结合位点残基的CIS谱进行比较，以评估光谱相似性。
• 对21个KEGG药物-蛋白相互作用数据集中的CIS谱进行统计分析，以评估其对活性的预测能力。
• 利用配体与靶蛋白区域之间的光谱相似性，推断结合亲和力与特异性。

实验结果

研究问题

• RQ1 通过SMILES符号表示小分子，ISM是否能有效应用于小分子？
• RQ2 基于EIIP值计算得到的CIS谱是否与靶蛋白上的已知结合区域相关？
• RQ3 ISM确定的光谱特征是否能有效区分药物-蛋白相互作用中的生物活性与非活性配体？
• RQ4 ISM所捕捉的长程电子相互作用（>5 Å）在配体识别中的贡献程度如何，是否超越了短程立体与化学互补性？
• RQ5 活性配体是否表现出与靶蛋白结合位点CIS谱一致的稳定光谱模式？

主要发现

• ISM方法在21个KEGG药物-蛋白相互作用数据集中成功区分了活性与非活性配体。
• 活性配体计算得到的CIS谱与靶蛋白结合位点中氨基酸残基的CIS谱表现出显著的光谱相似性。
• 该方法捕捉到了传统对接与药效团方法通常忽略的长程电子相互作用（>5 Å）。
• 配体的光谱特征与已知参与配体结合的氨基酸区域一致。
• 基于SMILES的线性表示使ISM能够可靠地分析小分子，将该方法的应用范围从蛋白质扩展至小分子。
• 结果支持如下假设：ISM捕捉到的长程电子特性在决定配体-靶点识别中起着关键作用。