[论文解读] Assessing causal effects in the presence of treatment switching through principal stratification

Alessandra Mattei, Peng Ding+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 27, 2020

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 5被引用 9

一句话总结

本文在贝叶斯框架下提出了一种主分层方法，用于估计临床试验中出现治疗转换时的时间至事件结局的因果效应，尤其针对对照组中的治疗转换情况。通过将转换行为建模为主分层，该方法考虑了连续时间的转换、删失以及不依从性，结果表明立即使用齐多夫定治疗可显著提高从未转换者群体的生存率，且不同转换亚组间的治疗效果存在高度异质性。

ABSTRACT

Clinical trials often allow patients in the control arm to switch to the treatment arm if their physical conditions are worse than certain tolerance levels. For instance, treatment switching arises in the Concorde clinical trial, which aims to assess causal effects on the time-to-disease progression or death of immediate versus deferred treatment with zidovudine among patients with asymptomatic HIV infection. The Intention-To-Treat analysis does not measure the effect of the actual receipt of the treatment and ignores the information on treatment switching. Other existing methods reconstruct the outcome a patient would have had if they had not switched under strong assumptions. Departing from the literature, we re-define the problem of treatment switching using principal stratification and focus on causal effects for patients belonging to subpopulations defined by the switching behavior under control. We use a Bayesian approach to inference, taking into account that (i) switching happens in continuous time; (ii) switching time is not defined for patients who never switch in a particular experiment; and (iii) survival time and switching time are subject to censoring. We apply this framework to analyze synthetic data based on the Concorde study. Our data analysis reveals that immediate treatment with zidovudine increases survival time for never switcher and that treatment effects are highly heterogeneous across different types of patients defined by the switching behavior.

研究动机与目标

• 解决在对照组患者因健康状况恶化而转至治疗组时，意向性治疗分析方法的局限性。
• 估计实际治疗接受的因果效应，而非治疗分配的因果效应，尤其针对具有时间至事件结局和随机化后转换的试验。
• 将转换行为建模为主分层，其定义基于在对照分配下潜在的转换时间，从而实现在亚群体内的因果推断。
• 开发一个贝叶斯推断框架，以处理连续时间的转换、生存时间和转换时间的右删失以及竞争风险。
• 使用后验预测差异度量（信号、噪声及信噪比）评估模型拟合优度，适用于结果和转换时间分布。

提出的方法

• 基于在对照分配下的潜在转换时间定义主分层，区分从未转换者和转换者。
• 使用贝叶斯分层模型联合建模生存时间和转换时间，同时对两者引入右删失。
• 采用基于Copula的方法建模生存时间和转换时间的联合分布，以处理依赖性和删失。
• 通过建模在对照分配下潜在的转换时间（即使未观测到）来处理非忽略性缺失。
• 使用后验预测检查与差异度量（信号、噪声、信噪比）评估模型拟合与校准。
• 将模型应用于基于Concorde试验生成的模拟数据，模拟现实的转换与删失机制。

实验结果

研究问题

• RQ1 在考虑转换行为的条件下，立即与延迟使用齐多夫定治疗对疾病进展或死亡时间的因果效应是什么？
• RQ2 治疗转换在多大程度上偏差了标准意向性治疗估计值？主分层方法能否纠正此偏差？
• RQ3 贝叶斯模型能否恰当处理生存分析中连续时间的转换、删失及竞争风险？
• RQ4 该模型在多大程度上保留了观测数据的关键特征，如平均生存时间与转换时间分布？
• RQ5 基于转换行为定义的主分层中，治疗效果的异质性如何？

主要发现

• 在从未转换者中，立即使用齐多夫定治疗显著延长了生存时间，信号-噪声比的后验均值差异约为0.595。
• 模型拟合的后验预测p值：BIC为0.497，信号、噪声及信噪比度量的范围为0.251至0.773，表明模型校准良好。
• 后验预测差异检查未发现模型拟合不良的强证据，仅在早期转换和早期事件时间存在轻微偏差，这与数据中观测值较少的区域一致。
• 该模型成功捕捉了生存时间和转换时间的分布特征，包括转换者与非转换者之间在平均结果和变异性上的差异。
• 治疗效果在主分层中存在高度异质性，从未转换者中观察到更强的治疗获益，而转换者中获益较弱。
• 该方法通过聚焦于基于转换行为定义的亚群体内的因果效应，为ICH E9(R1)补充文件中假设性策略提供了有效替代方案。