[论文解读] Autoregressive fragment-based diffusion for pocket-aware ligand design

Mahdi Ghorbani, Leo Gendelev+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 15, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用 6

一句话总结

该论文提出 AutoFragDiff，一种基于片段的自回归扩散模型，通过使用几何向量感知器（geometric vector perceptrons）预测原子类型和坐标，实现基于蛋白口袋条件生成3D分子结构。该方法在提升局部几何精度和结合亲和力的同时，支持骨架扩展，相较于现有模型在减少空间位阻冲突和保持结构准确性方面表现更优。

ABSTRACT

In this work, we introduce AutoFragDiff, a fragment-based autoregressive diffusion model for generating 3D molecular structures conditioned on target protein structures. We employ geometric vector perceptrons to predict atom types and spatial coordinates of new molecular fragments conditioned on molecular scaffolds and protein pockets. Our approach improves the local geometry of the resulting 3D molecules while maintaining high predicted binding affinity to protein targets. The model can also perform scaffold extension from user-provided starting molecular scaffold.

研究动机与目标

• 开发一种生成模型，用于为目标特异性配体设计生成具有准确局部几何结构的3D分子结构。
• 解决自回归模型和扩散模型在配体生成过程中捕捉细粒度分子几何结构方面的局限性。
• 在保持与蛋白口袋约束兼容的前提下，实现从用户提供的起始片段出发的骨架扩展。
• 与现有基于扩散的方法相比，减少生成分子中的空间位阻冲突和应变能。
• 整合几何向量感知器与 E(3)-等变消息传递机制，以提升3D分子生成性能。

提出的方法

• 该模型采用自回归扩散过程，逐步生成分子片段，条件为蛋白口袋和分子骨架。
• 采用几何向量感知器（GVPs）以 E(3)-等变方式预测原子类型和3D坐标，保持旋转与平移对称性。
• 扩散过程通过噪声调度和基于得分的采样结合朗之万动力学，迭代去噪片段坐标与原子类型。
• 通过图卷积层和原子间距离信息，使用独立的 AnchorGNN 模型预测片段连接的最佳骨架锚定点。
• 推理阶段应用 Lennard-Jones（LJ）势能引导，以惩罚与口袋原子之间的空间位阻冲突，优化结合几何结构。
• 通过 BRICS 和 RDKit 进行片段化处理，使用广度优先搜索/深度优先搜索遍历确定生成顺序，每分子最多保留8个片段。

实验结果

研究问题

• RQ1 与现有扩散模型和自回归基线相比，自回归扩散模型能否生成具有改进局部几何结构的3D配体？
• RQ2 基于片段的自回归扩散方法在结构准确性和效率方面，相较于逐原子自回归模型表现如何？
• RQ3 引入 LJ 势能引导后，生成配体与蛋白口袋之间的空间位阻冲突减少程度如何？
• RQ4 该模型在保持高结合亲和力和几何保真度的前提下，能否有效实现骨架扩展？
• RQ5 几何向量感知器的使用对生成分子结构的有效性与3D准确性有何影响？

主要发现

• 在 CrossDock 测试集上，AutoFragDiff 平均仅产生 6.7 个与口袋原子的空间位阻冲突，优于 TargetDiff（9.2）和 DiffSBDD（11.8）。
• 与其它基于扩散的方法相比，AutoFragDiff 生成的分子应变能更低，尽管仍高于非扩散模型如 Pocket2Mol（应变能最低）。
• AutoFragDiff 在疏水作用和范德华作用方面表现与 CrossDock 测试集分子相当，平均每种构象分别有 12.3 和 14.7 个相互作用。
• 平均每种构象，AutoFragDiff 生成 12.3 个氢键供体和 14.7 个氢键受体，优于大多数基线模型，仅低于 TargetDiff。
• AnchorGNN 模型成功以高精度预测了最优锚定点，实现了生成过程中的有效片段组装。
• AutoFragDiff 展现出高分子有效性与结构保真度，得益于几何向量感知器和片段级去噪机制，显著提升了局部几何精度。