[论文解读] Bayesian dose-regimen assessment in early phase oncology incorporating pharmacokinetics and pharmacodynamics

Emma Gerard, Sarah Zohar+4 more|arXiv (Cornell University)|Nov 23, 2020

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 28被引用 22

一句话总结

本文提出 DRtox，一种基于贝叶斯的剂量-方案评估方法，整合了药代动力学/药效学（PK/PD）建模，通过估计最大耐受剂量-方案（MTD-regimen），以改进早期肿瘤学试验设计。通过将细胞因子反应建模为药效学生物标志物，并使用分层或逻辑回归，DRtox 在识别 MTD-regimen 方面优于传统方法，尤其在非单调毒性特征下表现更优，且可推荐未经测试的方案用于扩展队列。

ABSTRACT

Phase I dose-finding trials in oncology seek to find the maximum tolerated dose (MTD) of a drug under a specific schedule. Evaluating drug-schedules aims at improving treatment safety while maintaining efficacy. However, while we can reasonably assume that toxicity increases with the dose for cytotoxic drugs, the relationship between toxicity and multiple schedules remains elusive. We proposed a Bayesian dose-regimen assessment method (DRtox) using pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD) information to estimate the maximum tolerated dose-regimen (MTD-regimen), at the end of the dose-escalation stage of a trial to be recommended for the next phase. We modeled the binary toxicity via a PD endpoint and estimated the dose-regimen toxicity relationship through the integration of a dose-regimen PD model and a PD toxicity model. For the dose-regimen PD model, we considered nonlinear mixed-effects models, and for the PD toxicity model, we proposed the following two Bayesian approaches: a logistic model and a hierarchical model. We evaluated the operating characteristics of the DRtox through simulation studies under various scenarios. The results showed that our method outperforms traditional model-based designs demonstrating a higher percentage of correctly selecting the MTD-regimen. Moreover, the inclusion of PK/PD information in the DRtox helped provide more precise estimates for the entire dose-regimen toxicity curve; therefore the DRtox may recommend alternative untested regimens for expansion cohorts. The DRtox should be applied at the end of the dose-escalation stage of an ongoing trial for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia (NCT03594955) once all toxicity and PK/PD data are collected.

研究动机与目标

• 解决传统剂量寻找设计将复杂剂量-方案视为单一剂量的局限性，未能考虑患者内剂量递增的影响。
• 通过整合 PK/PD 数据，提高 I 期肿瘤学试验中最大耐受剂量-方案（MTD-regimen）选择的准确性。
• 利用药效学生物标志物（如细胞因子反应）和贝叶斯分层或逻辑回归，对剂量-方案与毒性之间的非单调关系进行建模。
• 基于预测的毒性概率，实现对未经测试的、潜在更安全或更有效的剂量-方案的推荐，以用于扩展队列。
• 提供一种稳健、数据驱动的方法，可在剂量递增结束后应用，利用正在进行试验中收集的所有毒性及 PK/PD 数据。

提出的方法

• DRtox 使用非线性混合效应 PK/PD 模型，对剂量-方案与毒性之间的关系进行建模，以估计药物暴露量和随时间变化的药效学反应。
• 将毒性建模为二元结果（如 CRS），并与最大药效学生物标志物（如峰值细胞因子水平）关联，采用两种贝叶斯方法：逻辑回归和分层建模。
• 分层模型强制要求毒性必须发生在药效学生物标志物反应的峰值时刻，从而提高生物学合理性。
• 该方法整合了实际给予的剂量（而不仅仅是计划的方案），可通过 PK/PD 建模处理缺失剂量或不完整的 PD 数据。
• 基于对 PK/PD 特征的先验知识使用信息性先验，以提高估计精度，尤其在样本量有限时。
• 该方法在剂量递增结束后应用，利用所有收集到的毒性及 PK/PD 数据，估计完整的剂量-方案毒性曲线，并推荐 MTD-regimen。

实验结果

研究问题

• RQ1 将 PK/PD 数据整合到贝叶斯剂量-方案评估中，是否能相比传统基于模型或基于算法的设计，更准确地选择 MTD-regimen？
• RQ2 在包含药效学生物标志物特征（如峰值细胞因子水平）的情况下，如何提升对多个剂量-方案毒性估计的精度？
• RQ3 分层模型中‘将毒性与药效学生物标志物峰值反应关联’的约束，在多大程度上提升了模型性能与生物学相关性？
• RQ4 DRtox 是否能够基于预测的毒性概率，为扩展队列推荐未经测试的替代剂量-方案，且其毒性概率接近目标值？
• RQ5 DRtox 对模型误设、缺失数据或 PK/PD 与毒性特征的变异性具有多大程度的鲁棒性？

主要发现

• 在所有模拟情景下，DRtox 在正确选择 MTD-regimen 方面优于传统基于模型的设计，正确选择比例更高。
• 整合 PK/PD 信息显著提高了估计的剂量-方案毒性曲线的精度，尤其在非单调毒性特征下表现更优。
• 分层 DRtox 模型表现出强健性，仅 2% 的模拟因模型未定义而失败，主要发生在 PK/PD 估计不准确时。
• 该方法成功基于预测的毒性概率，为扩展队列推荐了未经测试的替代方案，即使这些方案不在原始方案面板中。
• 当信息性先验基于可靠先验数据时，性能得到增强；但低质量的先验会降低准确性，凸显了数据质量的重要性。
• 该方法有效处理了缺失数据：缺失剂量通过实际方案建模处理，受删失的 PK/PD 数据被视作删失数据，缺失的毒性数据在模拟中被替换。