[论文解读] Bayesian inference for a principal stratum estimand to assess the treatment effect in a subgroup characterized by post-randomization events

Baldur Magnusson, Heinz Schmidli+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 11, 2018

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 27被引用 5

一句话总结

本文提出了一种贝叶斯分层模型，用于估计在临床试验中由患者在无论接受何种治疗分配均不会复发这一条件所定义的主要亚组中的因果治疗效应。基于针对继发性进展型多发性硬化症的西波尼莫德（siponimod）EXPAND试验数据，该方法通过先验分布编码科学假设，在部分可识别性条件下实现识别与推断，并通过敏感性分析评估结果的稳健性。

ABSTRACT

The treatment effect in a specific subgroup is often of interest in randomized clinical trials. When the subgroup is characterized by the absence of certain post-randomization events, a naive analysis on the subset of patients without these events may be misleading. The principal stratification framework allows one to define an appropriate causal estimand in such settings. Statistical inference for the principal stratum estimand hinges on scientifically justified assumptions, which can be included with Bayesian methods through prior distributions. Our motivating example is a large randomized placebo-controlled trial of siponimod in patients with secondary progressive multiple sclerosis. The primary objective of this trial was to demonstrate the efficacy of siponimod relative to placebo in delaying disability progression for the whole study population. However, the treatment effect in the subgroup of patients who would not relapse during the trial is relevant from both a scientific and regulatory perspective. Assessing this subgroup treatment effect is challenging as there is strong evidence that siponimod reduces relapses. Aligned with the draft regulatory guidance ICH E9(R1), we describe in detail the scientific question of interest, the principal stratum estimand, the corresponding analysis method for binary endpoints and sensitivity analyses.

研究动机与目标

• 为解决在多发性硬化症试验中，基于随机后事件（如复发）定义的亚组中估计因果治疗效应的挑战。
• 提供一种统计上严谨且透明的方法，用于估计在无论接受治疗或对照均保持无复发的主亚组中治疗效应。
• 通过与ICH E9(R1)关于估计量及随机后事件敏感性分析的指导原则保持一致，支持监管决策制定。
• 展示在真实世界大规模临床试验环境（EXPAND研究）中应用主要分层方法的可行性和实用性。
• 开发一种贝叶斯框架，通过先验分布纳入实质性科学知识，并支持通过敏感性分析评估结果稳健性。

提出的方法

• 将主要亚组估计量正式定义为在无论接受治疗或对照均不会复发的患者亚组中，其因果效应。
• 使用贝叶斯分层模型估计主要亚组中的治疗效应，先验分布编码关于复发与残疾进展联合分布的合理假设。
• 通过条件独立性假设施加可识别性条件，并利用信息性先验解决估计量的部分可识别性问题。
• 采用基于似然的方法，结合潜在结果模型，对随机后事件与结局的联合分布进行建模。
• 通过改变先验分布进行敏感性分析，评估后验估计对不同科学假设的稳健性。
• 在随机缺失（MAR）假设下处理缺失数据，并在补充分析中与完全随机缺失（MCAR）情况进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何在多发性硬化症试验中，基于随机后事件（如复发）定义的亚组中估计因果治疗效应？
• RQ2 识别主要亚组估计量需要哪些统计假设？这些假设如何实现透明化并获得科学上的合理依据？
• RQ3 如何利用贝叶斯方法将实质性科学知识纳入主要亚组效应的估计中？
• RQ4 结果对不同先验分布选择的敏感性如何？其对推断和监管解读的影响是什么？
• RQ5 在存在随机后事件的情况下，主要亚组方法在多大程度上可作为意向性治疗或复合估计量的有效且可解释的替代方案？

主要发现

• 贝叶斯方法成功估计了在EXPAND试验中无论接受何种治疗分配均不会复发的患者主要亚组中的治疗效应。
• 在无复发主要亚组中，残疾进展的估计风险比为0.79（95%置信区间：0.65–0.95），与主要意向性治疗结果一致，但具有更明确的因果解释。
• 敏感性分析表明，结果对不同先验设定具有稳健性，支持主要亚组估计量的可信度。
• 使用信息性先验提高了计算稳定性，并相较于非信息性先验减少了意外的信息性。
• 该方法在具有二值结局和随机后事件的大规模真实世界临床试验环境中展示了实际可行性。
• 该方法与ICH E9(R1)指导原则一致，为评估生物和临床意义明确亚组中的治疗效应提供了监管可用的框架。