[论文解读] Bayesian inference of a non-local proliferation model

Zuzanna Szymańska, Jakub Skrzeczkowski+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 10, 2021

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 42被引用 12

一句话总结

本文提出了一种用于癌细胞集落的非局部增殖模型，用非局部积分项替代经典的局部逻辑斯蒂增长，以更准确地捕捉空间扩展，且无需人为扩散。基于实验性球状体数据的贝叶斯推断显示，该模型能准确估计增殖速率和核半径，结果具有强烈的生物学合理性——例如，估算的核尺寸与肿瘤中已知的氧气扩散极限相符。

ABSTRACT

From a systems biology perspective the majority of cancer models, although interesting and providing a qualitative explanation of some problems, have a major disadvantage in that they usually miss a genuine connection with experimental data. Having this in mind, in this paper, we aim at contributing to the improvement of many cancer models which contain a proliferation term. To this end, we propose a new non-local model of cell proliferation. We select data which are suitable to perform a Bayesian inference for unknown parameters and we provide a discussion on the range of applicability of the model. Furthermore, we provide proof of the stability of a posteriori distributions in total variation norm which exploits the theory of spaces of measures equipped with the weighted flat norm. In a companion paper, we provide a detailed proof of the well-posedness of the problem and we investigate the convergence of the EBT algorithm applied to solve the equation.

研究动机与目标

• 通过开发更具生物学基础的增殖模型，解决癌症模型与实验数据之间缺乏联系的问题。
• 通过用能捕捉空间扩展的非局部积分项替代局部逻辑斯蒂增长，改进现有的癌细胞侵袭模型。
• 利用多细胞球状体生长数据，实现可靠的参数估计。
• 在非局部增殖模型背景下，建立后验分布的理论稳定性。
• 通过与三种细胞系的实验数据校准，验证模型的适用性。

提出的方法

• 提出非局部增殖模型：∂ₜn(x,t) = α(k∗n)(x,t)(1−n(x,t))，其中k为具有紧致支集的径向对称核。
• 采用归一化的特征函数核：K(|x|) = 3/(4πσₖ³) ⋅ 1_{[0,σₖ]}(|x|)，σₖ为核半径。
• 将模型转换为极坐标以利用对称性，提升计算效率。
• 基于实验性球状体直径测量值，构建似然模型并应用贝叶斯推断。
• 采用Metropolis-Hastings MCMC算法进行后验抽样，详见附录C。
• 利用测度空间上的加权平坦范数理论，证明了后验分布在总变差范数下的稳定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 与局部逻辑斯蒂模型相比，非局部增殖项是否能更优地描述癌细胞集落中的空间扩展？
• RQ2 贝叶斯推断在多大程度上能从实验性球状体生长数据中准确估计增殖速率α与核半径σₖ？
• RQ3 所提出的非局部模型在生物学合理性与数据拟合方面的适用范围如何？
• RQ4 在数据或模型假设发生扰动时，模型参数的后验分布是否保持稳定？
• RQ5 估算的核尺寸是否可与已知的生物学扩散极限（如肿瘤中的氧气运输）建立有意义的关联？

主要发现

• B-16小鼠黑色素瘤细胞的估算核半径（σₖ ≈ 0.0342）对应约68 µm，与已知的肿瘤中氧气扩散极限在定量上高度一致。
• 对于L-5178Y细胞，增殖速率α ≈ 1.7264，对应约10小时的细胞倍增时间，与生物数据库中报告的数值一致。
• 对于V-79和B-16细胞，α分别约为0.3603和0.3616，对应约46小时的分裂时间，表明增殖速度较慢2.5至2.8倍，与典型集落生长模式一致。
• 该模型在所有三种细胞系中均能准确预测球状体生长动力学，且参数估计未出现过拟合现象。
• 后验分布在总变差范数下保持稳定，支持在所提模型下贝叶斯推断的可靠性。
• 该模型适用于描述实体瘤外层活性层的增殖，与血管生成驱动的肿瘤生长模式一致。