[论文解读] Bi-Level Graph Neural Networks for Drug-Drug Interaction Prediction

Yunsheng Bai, Ken Gu+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 11, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 19被引用 10

一句话总结

本文提出Bi-GNN，一种双层次图神经网络，通过联合利用分子结构表征（低层次图）和药物相互作用网络（高层次图），对药物-药物相互作用进行建模。通过在两个层次间执行消息传递，Bi-GNN实现了最先进性能，尤其在相互作用数据稀疏的药物上表现更优，在低度数场景下超越现有方法，并显示出学习到的嵌入表示与真实相互作用模式之间具有强相关性。

ABSTRACT

We introduce Bi-GNN for modeling biological link prediction tasks such as drug-drug interaction (DDI) and protein-protein interaction (PPI). Taking drug-drug interaction as an example, existing methods using machine learning either only utilize the link structure between drugs without using the graph representation of each drug molecule, or only leverage the individual drug compound structures without using graph structure for the higher-level DDI graph. The key idea of our method is to fundamentally view the data as a bi-level graph, where the highest level graph represents the interaction between biological entities (interaction graph), and each biological entity itself is further expanded to its intrinsic graph representation (representation graphs), where the graph is either flat like a drug compound or hierarchical like a protein with amino acid level graph, secondary structure, tertiary structure, etc. Our model not only allows the usage of information from both the high-level interaction graph and the low-level representation graphs, but also offers a baseline for future research opportunities to address the bi-level nature of the data.

研究动机与目标

• 解决现有GNN方法在生物链接预测任务中仅建模单一层次图结构的局限性。
• 通过联合利用分子层次图表征与高层次相互作用网络，提升药物-药物相互作用（DDI）预测性能。
• 开发一种可扩展且泛化能力强的框架，以同时捕捉内在分子特征与系统性相互作用模式。
• 在传统模型因邻域信息有限而表现困难的稀疏相互作用场景下评估模型性能。

提出的方法

• 该框架构建双层次图：低层次图表示单个药物分子（如原子与化学键），而高层次图则建模药物之间的相互作用关系。
• 低层次GNN（具体为采用多尺度读出机制的GAT）通过基于注意力的消息传递，从分子结构中生成图级别嵌入表示。
• 高层次GNN在相互作用网络上传播来自低层次图的嵌入表示，实现跨药物的信息交换。
• 最终通过一个读出层结合高层次表示，利用全连接网络进行链接预测。
• 该模型支持归纳推理（inductive inference），而无需像独热编码初始化基线模型那样仅限于直推设置（transductive setting）。
• 该方法可扩展至其他生物网络（如蛋白质-蛋白质相互作用网络），通过建模分层实体结构实现。

实验结果

研究问题

• RQ1 与单层次GNN相比，联合建模分子结构与药物相互作用网络是否能提升DDI预测性能？
• RQ2 在相互作用历史稀疏的药物上，Bi-GNN的表现如何？此类药物因邻域信息有限，导致基线模型失效。
• RQ3 学习到的药物嵌入在多大程度上与DDI网络中的真实相互作用模式相关？
• RQ4 在高层次相互作用图上传播消息是否比仅依靠低层次分子表征学习更能提升性能？
• RQ5 与独热编码初始化模型相比，Bi-GNN框架在归纳设置下能否更好地泛化到未见药物？

主要发现

• Bi-GNN在DDI预测任务中达到最先进性能，全面超越所有基线模型，包括Decagon-OH，尤其在低度数场景下表现更优。
• 当节点度数较低时，Bi-GNN显著优于Decagon-OH，表明其对稀疏相互作用网络具有更强鲁棒性。
• t-SNE可视化显示，Bi-GNN与Decagon-OH学习到的药物嵌入能根据相互作用模式聚类，而LL-GNN的嵌入则无法实现此类聚类。
• 高层次消息传递机制对性能的贡献大于仅依赖低层次分子表征学习。
• 与独热编码初始化模型相比，Bi-GNN在未见药物上的泛化能力更强，因其不依赖于直推初始化。
• 双层次结构的整合显著提升了表征学习能力，尤其对已知相互作用较少的药物（在稀疏网络中常被忽略）具有明显优势。