[论文解读] Bias in multivariable Mendelian randomization studies due to measurement error on exposures

Jianzhong Zhu, Stephen Burgess+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 16, 2022

Genetic Associations and Epidemiology被引用 5

一句话总结

本文表明，暴露变量中的经典测量误差可在多元孟德尔随机化（MVMR）中引起非零偏差，与单变量MR中观察到的零偏差相反。该研究提出一种基于基因型-暴露协方差矩阵的最大似然估计方法，以校正此类偏差，从而在存在相关暴露的情况下恢复名义上的第一类错误率和置信区间覆盖概率。

ABSTRACT

Multivariable Mendelian randomization estimates the causal effect of multiple exposures on an outcome, typically using summary statistics of genetic variant associations. However, exposures of interest in Mendelian randomization applications will often be measured with error. The summary statistics will therefore not be of the genetic associations with the exposure, but with the exposure measured with error. Classical measurement error will not bias genetic association estimates but will increase their standard errors. With a single exposure, this will result in bias toward the null in a two sample framework. However, this will not necessarily be the case with multiple correlated exposures. In this paper, we examine how the direction and size of bias, as well as coverage, power and type I error rates in multivariable Mendelian randomization studies are affected by measurement error on exposures. We show how measurement error can be accounted for in a maximum likelihood framework. We consider two applied examples. In the first, we show that measurement error leads to the effect of body mass index on coronary heart disease risk to be overestimated, and that of waist-to-hip ratio to be underestimated. In the second, we show that the proportion of the effect of education on coronary heart disease risk which is mediated by body mass index, smoking and blood pressure may be underestimated if measurement error is not taken into account.

研究动机与目标

• 调查暴露变量中的经典测量误差对多元孟德尔随机化（MVMR）研究中偏差、统计功效和第一类错误率的影响。
• 解决在仅使用汇总统计量时，MVMR中缺乏测量误差校正方法论工具的问题。
• 评估测量误差对MVMR框架内中介分析的影响。
• 开发并验证一种最大似然估计量，以考虑因测量误差导致的基因型-暴露关联不确定性。
• 为暴露测量不精确的MVMR研究提供一种实用的敏感性分析方法。

提出的方法

• 提出一种最大似然估计（MLE）框架，整合完整的基因型-暴露协方差矩阵（包括标准误），以考虑测量误差的影响。
• 将基因型-暴露协方差矩阵的逆矩阵作为加权回归模型中的权重，类似于反方差加权（IVW）方法，但已针对测量误差进行校正。
• 推导MLE估计量的渐近方差，以支持置信区间的构建。
• 采用迭代算法高效计算MLE，即使在暴露之间存在相关性时亦适用。
• 将该方法应用于模拟数据及两个真实世界案例：体质指数（BMI）和腰臀比对冠状动脉心脏病（CHD）的影响，以及教育对CHD通过生活方式因素的中介作用。
• 与标准IVW方法进行比较，结果表明MLE在存在测量误差时仍能保持正确的第一类错误率和覆盖概率。

实验结果

研究问题

• RQ1 暴露变量中的经典测量误差如何影响多元孟德尔随机化中的偏差、统计功效和第一类错误率？
• RQ2 在MVMR中，暴露变量的测量误差是否如单变量MR中那样导致估计值向零偏差？
• RQ3 当仅使用汇总统计量时，能否通过最大似然框架校正MVMR中的测量误差？
• RQ4 测量误差如何影响MVMR中的中介分析，特别是对间接效应的估计？
• RQ5 在存在测量误差的情况下，所提出的MLE方法相对于标准IVW方法的相对效率和稳健性如何？

主要发现

• 与单变量MR不同，MVMR中暴露变量的测量误差不一定会导致估计值向零偏差，这是由于相关暴露之间复杂的相互作用所致。
• 所提出的最大似然估计量能有效校正测量误差，即使未建模暴露之间的相关性，也能保持名义上的第一类错误率和正确的置信区间覆盖概率。
• 在第一个实际应用示例中，测量误差导致BMI对冠状动脉心脏病影响的估计值被高估，而腰臀比影响的估计值被低估。
• 在第二个示例中，若忽略测量误差，教育对冠状动脉心脏病通过BMI、吸烟和血压介导的作用比例将被低估。
• 当暴露相关性被纳入模型时，MLE方法与IVW相比仅造成微小的统计功效损失，且即使在忽略相关性时仍保持无偏性。
• 该方法计算高效，且无需建模测量误差的大小或结构，仅需基因型-暴露关联的协方差矩阵即可。