[论文解读] Bifurcation analysis and global dynamics of a mathematical model of antibiotic resistance in hospitals

Xiuli Cen, Zhilan Feng+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 27, 2016

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models参考文献 1被引用 3

一句话总结

本文对包含超级感染的医院抗生素耐药性传播模型进行了严格的分析研究，引入了入侵基本再生数 ℛₐᵣ，并证明当存在超级感染时，在 ℛₐᵣ = 1 处可能发生后向分支。关键发现是存在一个临界阈值 ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1，可导致双稳定现象并出现两个内部平衡点，这使控制工作更加复杂，并凸显了针对特定参数进行干预以防止耐药菌株卷土重来的关键性。

ABSTRACT

Antibiotic-resistant bacteria has posed a grave threat to public health by causing a number of nosocomial infections in hospitals. Mathematical models have been used to study the transmission of antibiotic-resistant bacteria within a hospital and the measures to control antibiotic resistance in nosocomial pathogens. Studies presented in \cite{LBL,LB} have shown great value in understanding the transmission of antibiotic-resistant bacteria in a hospital. However, their results are limited to numerical simulations of a few different scenarios without analytical analysis of the models in all biologically feasible parameter regions. Bifurcation analysis and identification of the global stability conditions are necessary to assess the interventions which are proposed to limit nosocomial infection and stem the spread of antibiotic-resistant bacteria. In this paper we study the global dynamics of the mathematical model of antibiotic resistance in hospitals in \cite{LBL,LB}. The invasion reproduction number $\mathcal R_{ar}$ of antibiotic-resistant bacteria is introduced. We give the relationship of $\mathcal R_{ar}$ and two control reproduction numbers of sensitive bacteria and resistant bacteria ($\mathcal R_{sc}$ and $\mathcal R_{rc}$). More importantly, we prove that a backward bifurcation may occur at $\mathcal R_{ar}=1$ when the model includes superinfection which is not mentioned in \cite{LB}. That is, there exists a new threshold $\mathcal R_{ar}^c$, and if $\mathcal R_{ar}^c

研究动机与目标

• 对包含超级感染的医院抗生素耐药性模型进行解析研究，扩展以往仅基于数值模拟的研究。
• 确定后向分支发生的条件，该现象可能导致即使在 ℛₐᵣ < 1 时也出现多个地方性平衡点。
• 确定临界阈值 ℛₐᵣᶜ 对关键流行病学与治疗参数（如患者入院率、治疗使用率和传播率）的依赖关系。
• 提供有效的控制干预分析准则，以实现医院环境中抗生素耐药菌的根除或抑制。

提出的方法

• 对描述医院内敏感与耐药菌株传播动力学的常微分方程组进行正式的分支分析。
• 推导入侵基本再生数 ℛₐᵣ 以评估耐药菌株传播的潜力，并建立其与控制基本再生数 ℛₛc 和 ℛᵣc 的关系。
• 通过代入 X = 1 - S - R 对系统进行平面化降维，将模型简化为关于 S 和 R 的两个方程。
• 利用解析证明表明，当引入超级感染（σ > 0）时，在 ℛₐᵣ = 1 处存在后向分支，导致在 ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 范围内出现多个内部平衡点。
• 通过数值模拟进行敏感性分析与参数依赖性分析，探讨 ℛₐᵣᶜ 随 m、μ、τ₁、τ₂、β、σ 和 c 的变化规律。
• 应用拉丁超立方采样进行敏感性分析，以对参数影响耐药定植频率的大小进行排序。

实验结果

研究问题

• RQ1 在何种条件下抗生素耐药性模型中会发生后向分支？超级感染如何影响该现象？
• RQ2 入侵基本再生数 ℛₐᵣ 与控制基本再生数 ℛₛc 和 ℛᵣc 之间有何关系？
• RQ3 临界阈值 ℛₐᵣᶜ 如何影响多个地方性平衡点的存在？其对疾病控制有何影响？
• RQ4 哪些模型参数对阈值 ℛₐᵣᶜ 的大小影响最大？如何通过调控这些参数防止持续传播？

主要发现

• 当引入超级感染（σ > 0）时，在 ℛₐᵣ = 1 处发生后向分支，导致在 ℛₐᵣᶜ < ℛₐᵣ < 1 范围内可能出现多个内部平衡点。
• 临界阈值 ℛₐᵣᶜ 随于入院患者中已携带敏感菌株的比例（m）增加而上升，从而缩小双稳定性的窗口。
• ℛₐᵣᶜ 随主要传播率 β 的增加而减小，但仅在 β > β* 的阈值以上存在，表明其依赖关系具有非单调性。
• 药物1（τ₁）的治疗速率对耐药定植频率具有最强正向影响，而药物2（τ₂）则呈负相关。
• 敏感性分析显示，τ₁ 是影响耐药菌株频率的最关键参数，其次为 σ 和 β，凸显其在控制策略中的核心作用。
• 当 m = 0 与 m > 0 时，模型表现出显著不同的全局动力学行为，后者可实现更丰富的动力学行为，包括双稳定性。