[论文解读] Binary Response in MicroRNA-mediated Regulation of Gene Expression

Indrani Bose, Sayantari Ghosh|arXiv (Cornell University)|May 2, 2012

Gene Regulatory Network Analysis被引用 2

一句话总结

本文通过引入非合作正反馈和随机基因状态转换，扩展了微小RNA介导基因调控的数学模型。研究表明，微小RNA调控可实现稳健的二元基因表达，当存在特定非线性降解条件时会出现双稳态，且随机切换比在无调控系统中更占优势，为单细胞实验提供了可检验的预测。

ABSTRACT

MicroRNA-mediated regulation of gene expression is characterised by some distinctive features that set it apart from unregulated and transcription factor-regulated gene expression. Recently, a mathematical model has been proposed to describe the dynamics of post-transcriptional regulation by microRNAs. The model explains the observations made in single cell experiments quite well. In this paper, we introduce some additional features into the model and consider two specific cases. In the first case, a non-cooperative positive feedback loop is included in the transcriptional regulation of the target gene expression. In the second case, a stochastic version of the original model is considered in which there are random transitions between the inactive and active expression states of the gene. In the first case we show that bistability is possible in a parameter regime, due to the presence of a non-linear protein decay term in the gene expression dynamics. In the second case, we derive the conditions for obtaining stochastic binary gene expression. We find that this type of gene expression is more favourable in the case of regulation by microRNAs as compared to the case of unregulated gene expression. The theoretical predictions relating to binary gene expression are experimentally testable.

研究动机与目标

• 研究微小RNA介导的调控如何在单细胞中实现二元基因表达模式。
• 考察非合作正反馈对微小RNA调控系统中基因表达双稳态的影响。
• 分析在微小RNA调控下，基因活性与非活性状态之间的随机转换行为。
• 比较微小RNA调控与无调控基因表达系统中二元表达的倾向性。

提出的方法

• 将非合作正反馈回路整合入现有的微小RNA介导基因调控模型，以研究其对双稳态的影响。
• 引入一个基因状态随机转换的随机模型，模拟转录状态在活性与非活性之间的随机转换。
• 使用数学分析推导出模型中随机二元表达出现的条件。
• 分析非线性蛋白降解在实现反馈增强系统多稳态行为中的作用。
• 求解所得常微分方程组与福克-普朗克型方程，以表征稳态分布。
• 通过比较调控与无调控情景下的噪声水平和切换动力学，评估二元表达的可能性。

实验结果

研究问题

• RQ1 微小RNA调控的基因表达中，非合作正反馈能否导致双稳态表达？
• RQ2 在基因活性与非活性状态之间的随机切换下，何种条件下会产生二元表达？
• RQ3 与无调控基因表达相比，微小RNA调控如何影响二元表达的稳定性和频率？
• RQ4 非线性蛋白降解在反馈增强的微小RNA调控系统中，如何促成多稳态？

主要发现

• 在存在非合作正反馈和非线性蛋白降解的情况下，可实现基因表达的双稳态，表明系统具有稳定的开关样行为。
• 由于增强了噪声过滤和动态控制，微小RNA调控下更容易实现随机二元表达，优于无调控系统。
• 该模型预测，即使基因表达水平较低，微小RNA介导的调控也能促进基因“开启”与“关闭”状态之间的稳健切换。
• 随机二元表达的条件已通过解析方法推导，其依赖于微小RNA活性、基因状态转换速率与反馈强度之间的平衡。
• 该理论框架为微小RNA调控系统中单细胞表达动力学提供了可实验检验的预测。
• 引入非线性降解项使系统能够维持多个稳定状态，这是细胞决策过程中的关键特征。