[论文解读] Binding Free Energies without Alchemy

Michael Brocidiacono, Brandon Novy+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2026

Protein Structure and Dynamics被引用 0

一句话总结

DBFE 是一种端态的 ABFE 方法，在隐式溶剂中不需要浴室中介，允许每个配体仅进行一个复合体模拟，并在虚拟筛选中提供可比的准确性与显著的加速。

ABSTRACT

Absolute Binding Free Energy (ABFE) methods are among the most accurate computational techniques for predicting protein-ligand binding affinities, but their utility is limited by the need for many simulations of alchemically modified intermediate states. We propose Direct Binding Free Energy (DBFE), an end-state ABFE method in implicit solvent that requires no alchemical intermediates. DBFE outperforms OBC2 double decoupling on a host-guest benchmark and performs comparably to OBC2 MM/GBSA on a protein-ligand benchmark. Since receptor and ligand simulations can be precomputed and amortized across compounds, DBFE requires only one complex simulation per ligand compared to the many lambda windows needed for double decoupling, making it a promising candidate for virtual screening workflows. We publicly release the code for this method at https://github.com/molecularmodelinglab/dbfe.

研究动机与目标

• 推动更快、更可扩展的绝对结合自由能计算用于虚拟筛选。
• 开发一种结束态 ABFE 方法，消除浴室中介。
• 展示 DBFE 相对于 DD 和 MM/GBSA 在宿主-客体与蛋白-配体基准上的性能。
• 评估隐式溶剂模型与构象熵修正对准确性的影响。

提出的方法

• 计算三种端态模拟：仅受体、仅配体、受体-配体复合体。
• 引入对相对平移/旋转的约束（相关文本丢失的符号未显示，应为“—”等占位符）。
• 将 U_{...} 定义为正则分布与宾汉分布的组合，用以模型平移-旋转约束。
• 使用基于 KD 树的过滤，从解耦态与结合态中识别无碰撞样本。
• 通过 BAR 计算耦合子集与无碰撞子集之间的 （具体符号在原文未给出，应为自由能差的符号）。
• 通过将热力学循环中每条腿的  相加并应用标准态修正，组装最终结果。

Figure 1: The full thermodynamic cycle used by DBFE.

实验结果

研究问题

• RQ1 端态隐式溶剂 ABFE 方法与浴室中介 DD 和 MM/GBSA 相比，在宿主-客体系统上的表现如何？
• RQ2 端态模拟结合高效采样能否为蛋白-配体复合物提供具有竞争力的结合自由能？
• RQ3 隐式溶剂 ABFE 方法中构象熵修正对准确性的影响如何？
• RQ4 每配体的计算成本是否足以使虚拟筛选流程变得切实可行？

主要发现

• 在宿主-客体基准测试（50 个复合物）中，DBFE 的 RMSE 为 4.1 kcal/mol，Pearson r 为 0.58，Spearman 0.56，优于 OBC2 DD（r=0.48）。
• 在蛋白-配体基准测试（54 个复合物）中，DBFE 的 RMSE 为 5.3 kcal/mol，Pearson r 为 0.65，Spearman 0.64，略低于 OBC2 MM/GBSA（r=0.71，0.70）。
• TIP3P DD 在所有 OBC2 方法中表现最佳，r=0.88，表明显式溶剂在 DD 基准中的优势。
• 与 OBC2 DD 相比，DBFE 在复合体迭代步骤上实现了约 26 倍的每配体成本降低，原因在于对受体和配体模拟的摊销。
• DBFE 在宿主-客体上的改进相关性表明构象熵修正对于小而明确的结合位点很重要。
• DBFE 相对于 MM/GBSA 的表现暗示隐式溶剂的限制是主要瓶颈，在一些蛋白-配体情形下熵修正会增加噪声。

Figure 2: Comparison of all methods versus experimental $\Delta G$ on the host-guest benchmark. Each subplot shows predicted versus experimental binding free energies, with bootstrap metrics (RMSE, Pearson $r$ , Spearman $\rho$ ) and 95% confidence intervals.