[论文解读] Biological timekeeping in the presence of stochasticity

Farshid Jafarpour, Michael Vennettilli+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 28, 2017

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 5被引用 8

一句话总结

该论文提出，尽管存在随机性，生物时间调控通过阈值化生化信号的时间积分而非信号本身，实现了高时间特异性。该机制通过集成随机过程的首次 hitting 时间分布实现解析可处理，显著降低了沙漏计时器和摆钟的时间变异性，从而实现稳健的细胞命运决定，并基于时间尺度层次结构使群体自发地分裂为早期响应者和晚期响应者。

ABSTRACT

Causal ordering of key events in the cell cycle is essential for proper functioning of an organism. Yet, it remains a mystery how a specific temporal program of events is maintained despite ineluctable stochasticity in the biochemical dynamics which dictate timing of cellular events. We propose that if a change of cell fate is triggered by the {\em time-integral} of the underlying stochastic biochemical signal, rather than the original signal, then a dramatic improvement in temporal specificity results. Exact analytical results for stochastic models of hourglass-timers and pendulum-clocks, two important paradigms for biological timekeeping, elucidate how temporal specificity is achieved through time-integration. En route, we introduce a natural representation for time-integrals of stochastic processes, provide an analytical prescription for evaluating corresponding first-passage-time distributions, and uncover a mechanism by which a population of identical cells can spontaneously bifurcate into subpopulations of early and late responders, depending on hierarchy of timescales in the dynamics. Moreover, our approach reveals how time-integration of stochastic signals may be realized biochemically, through a simple chemical reaction scheme.

研究动机与目标

• 解决在生化动力学固有的随机性下，如何维持细胞事件精确时间排序的问题。
• 研究为何对波动信号的时间积分进行阈值化，相比对原始信号直接阈值化，能提高时间特异性。
• 建立计算集成随机过程首次通过时间分布的解析框架，用于生物时间调控。
• 识别基因调控网络中实现时间积分的生化机制。
• 解释为何相同细胞群体可因随机动力学中的时间尺度层次结构而自发分裂为早期和晚期响应者。

提出的方法

• 提出一种使用出生-死亡过程表示随机过程时间积分的自然形式，其中积分通过一个稳定物种 R 追踪，其生成速率与时间控制器 Q 成正比。
• 利用主方程和矩生成函数，推导出时间积分信号的首次通过时间（FPT）分布的解析公式。
• 将该框架应用于两种典型的生物时间调控模型：沙漏计时器（单调递增）和摆钟（振荡动力学）。
• 使用随机模拟和解析解计算 FPT 分布，并通过穿越时间的变异系数（CV）评估时间特异性。
• 识别出通过双组分系统实现时间积分的生化实现方式：短寿命的时间控制器 Q 和长寿命的积分器 R，模拟 mRNA-蛋白动力学。
• 分析在振荡系统中由于 Q(t) 在其最小值附近因小数目波动导致的瓶颈效应，从而产生多模态 FPT 分布。

实验结果

研究问题

• RQ1 与直接对信号进行阈值化相比，对随机生化信号的时间积分如何提高生物钟的时间特异性？
• RQ2 在生物系统中，集成随机过程的首次通过时间分布的解析形式是什么？
• RQ3 在某些时间尺度层次结构下，为何相同细胞群体表现出自发分裂为早期和晚期响应者的现象？
• RQ4 如何通过具有不同半衰期的分子（如稳定和不稳定分子）在基因调控网络中实现时间积分？
• RQ5 小数目波动在振荡时间调控系统中如何导致多模态首次通过时间分布的产生？

主要发现

• 与直接阈值化相比，对随机信号的时间积分进行阈值化可将首次通过时间的变异系数降低一个数量级，显著提高时间特异性。
• 随机过程的时间积分可自然地通过一个出生率与原始信号成正比的出生-死亡过程表示，从而实现精确的解析处理。
• 在振荡系统（摆钟）中，当时间控制器的拷贝数在最小值附近下降时，由于瓶颈效应，导致部分轨迹响应延迟，从而产生多模态首次通过时间分布。
• 当时间控制器的振荡时间尺度远短于积分器的衰变时间尺度时，群体分裂为早期和晚期响应者，实现稳健的时间模式形成。
• FPT 分布的宽度和模态性取决于积分阈值相对于一个周期内平均积分的大小，当阈值接近每周期平均积分的整数倍时，分布宽度最小且呈单峰形态。
• 时间积分的生化实现通过一对半衰期不同的分子实现——例如，短寿命的 mRNA 和长寿命的蛋白——其中蛋白水平有效追踪 mRNA 表达的时间积分。