[论文解读] Bistable dynamics of ion homeostasis in ion{based neuron models

Markus A. Dahlem|arXiv (Cornell University)|Oct 7, 2013

Photoreceptor and optogenetics research参考文献 44被引用 5

一句话总结

本研究提出了一种最小化的生物物理神经元模型，扩展了霍奇金-赫克斯利框架，纳入了动态离子浓度和Na+/K+泵，揭示了由于结构不稳定性通过分支分析解决，离子稳态表现出双稳态动力学。关键发现是，游离能量饥饿（FES）作为一种由离子兴奋性驱动的阈值现象出现，而胶质-血管系统对细胞外离子的缓冲在恢复过程中起着关键抑制作用——为偏头痛及其他神经病理状态提供了机制性联系。

ABSTRACT

When neurons fire action potentials, dissipation of free energy is usually not directly considered, because the change in free energy is often negligible compared to the immense reservoir stored in neural transmembrane ion gradients and the long–term energy requirements are met through chemical energy, i.e., metabolism. However, these gradients can temporarily nearly vanish in neurological diseases, such as migraine and stroke, and in traumatic brain injury from concussions to severe injuries. We study biophysical neuron models based on the Hodgkin–Huxley (HH) formalism extended to include time–dependent ion concentrations inside and outside the cell and metabolic energy–driven pumps. For the first time, a minimal model is developed, which resolves a structural instability inherent in this HH extension. We reveal the basic mechanism of a state of free energy–starvation (FES) with bifurcation analyses showing that ion dynamics are bistable for a large range of pump rates. This is interpreted as a threshold reduction of a new fundamental mechanism of ionic excitability that causes a long–lasting but transient FES as observed in pathological states. We can in particular conclude that a coupling of extracellular ion concentrations to a large glial–vascular bath can take a role as an inhibitory mechanism crucial in ion homeostasis, while the Na/K pumps alone are insufficient to recover from FES. Our results provide the missing link between the HH formalism and activator–inhibitor models that have been successfully used for modeling migraine phenotypes, and therefore will allow us to validate the hypothesis that migraine symptoms are explained by disturbed function in ion channel subunits, Na/K pumps, and other proteins that regulate ion homeostasis.

研究动机与目标

• 解决包含时间依赖性离子浓度和主动泵的扩展霍奇金-赫克斯利模型中的结构不稳定性问题。
• 研究离子动力学在偏头痛、中风和创伤性脑损伤等病理状态中的作用，这些状态以离子梯度崩溃为特征。
• 识别在神经疾病中观察到的长期、短暂性游离能量饥饿（FES）的生物物理机制。
• 阐明通过胶质-血管腔室实现的细胞外离子缓冲在维持离子稳态中的功能角色。
• 弥合霍奇金-赫克斯利型离子通道模型与用于偏头痛现象学的激活剂-抑制剂模型之间的差距。

提出的方法

• 将经典霍奇金-赫克斯利形式化扩展，以包含动态的细胞内和细胞外离子浓度（Na+、K+、Ca2+）。
• 引入具有时间依赖活性的代谢能量驱动型Na+/K+泵，以模拟主动离子转运。
• 通过分支分析研究在不同泵速率下离子浓度状态的稳定性。
• 引入一个大型胶质-血管腔室作为动态储库，以模拟细胞外离子缓冲。
• 使用数值模拟探索离子稳态中稳定与不稳定状态之间的转换。
• 分析与离子兴奋性及游离能量饥饿（FES）相关的阈值现象的出现。

实验结果

研究问题

• RQ1 在包含动态离子浓度的扩展霍奇金-赫克斯利模型中，是什么导致了结构不稳定性？
• RQ2 不同的Na+/K+泵速率如何影响神经元模型中离子稳态的稳定性？
• RQ3 通过胶质-血管腔室实现的细胞外离子缓冲在预防或恢复游离能量饥饿中起什么作用？
• RQ4 该模型如何解释在病理状态下观察到的游离能量饥饿的短暂但持久的特性？
• RQ5 该模型能否调和霍奇金-赫克斯利动力学与用于模拟偏头痛表型的激活剂-抑制剂模型？

主要发现

• 该模型揭示了在广泛泵速率范围内，离子稳态表现出双稳态动力学，表明存在一种与离子兴奋性相关的阈值机制。
• 游离能量饥饿（FES）作为由结构不稳定性引发的瞬时但持久的状态出现，该不稳定性通过分支分析得以解析。
• 与大型胶质-血管腔室耦合的细胞外离子浓度构成关键的抑制机制，可防止或限制FES的发生。
• 仅靠Na+/K+泵无法从FES中恢复，凸显了细胞外缓冲在稳态恢复中的必要性。
• 该模型为偏头痛模型中观察到的激活剂-抑制剂动力学提供了生物物理基础，将离子通道和泵 dysregulation 与病理表型联系起来。
• 研究结果建立了离子稳态失衡与偏头痛、中风及创伤性脑损伤等神经疾病之间的直接机制联系。