[论文解读] Blocking of DNA specific recognition sites by hydrogen peroxide molecules in the process of ion beam therapy of cancer cells

Oleksii Zdorevskyi, D. V. Piatnytskyi+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 27, 2018

Free Radicals and Antioxidants参考文献 17被引用 3

一句话总结

本研究提出，质子束治疗的副产物过氧化氢（H₂O₂）可通过形成比水更稳定的复合物，阻断DNA的特异性识别位点——尤其是核酸碱基，从而抑制癌细胞中的遗传信息传递。通过原子-原子势函数和密度泛函理论（B3LYP），作者证明H₂O₂在关键位点（特别是大沟/小沟区域及通过互补氢键）与腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶的结合能力强于水，表明一种新型的癌细胞失活机制。

ABSTRACT

After irradiation of cancer cells in the ion beam therapy method the concentration of hydrogen peroxide in the cell medium grows significantly. But the role of hydrogen peroxide molecules in cancer treatment has not been determined yet. We assume that interaction of peroxide molecules with DNA atomic groups can block the genetic information of the cancer cell and lead to its neutralization. To understand the possibility of DNA deactivation in the cell, in the present study the formation of complexes of hydrogen peroxide molecules with DNA specific recognition sites (nucleic bases) is considered. Using atom-atom potential functions method and quantum-chemical approach, based on density functional theory, the spatial configurations and energy minima for the complexes of peroxide and water molecules with nucleic bases are studied. The most probable positions of hydrogen peroxide molecules interacting with nucleic bases are determined, and the possibility of blocking of genetic information transfer processes is shown. The obtained data allows us to formulate a new mechanism of the ion irradiation action on living cells, that can be useful for cancer treatment.

研究动机与目标

• 研究在质子束治疗过程中产生的过氧化氢（H₂O₂）分子是否能与DNA核酸碱基结合并阻断遗传信息传递。
• 在生理条件下，比较H₂O₂与H₂O对特定DNA识别位点（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶）的结合亲和力。
• 确定H₂O₂是否在这些位点形成比水更稳定的复合物，从而可能干扰蛋白质-DNA识别及转录过程。
• 利用量子化学和经典势函数方法，探讨H₂O₂与DNA碱基结合的结构与能量可行性。
• 基于H₂O₂分子阻断DNA识别位点的机制，提出质子束治疗作用的新模型，超越双链断裂的范畴。

提出的方法

• 采用原子-原子势函数（AAPF）模拟H₂O₂、H₂O与DNA碱基（A、T、G、C）之间的分子间相互作用。
• 应用采用B3LYP泛函的密度泛函理论（DFT），计算电子结构、相互作用能及H₂O₂–DNA复合物中的分子形变。
• 通过在势能面上寻找能量极小值，确定H₂O₂和H₂O与核苷酸碱基复合物的稳定空间构型。
• 计算H₂O₂和H₂O复合物的相互作用能与形变能，以评估结合强度与分子柔性。
• 分析DNA大沟和小沟中的结合位点，以及互补氢键位点，评估其对转录与蛋白质识别功能的干扰。
• 通过AAPF与B3LYP两种方法验证结果，确保预测结合偏好性的一致性与可靠性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在生理条件下，过氧化氢（H₂O₂）是否能与DNA核酸碱基形成比水（H₂O）更稳定的复合物？
• RQ2 腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶上的哪些特定位点最有利于H₂O₂结合，其与H₂O结合相比如何？
• RQ3 H₂O₂与DNA碱基结合是否会通过阻断关键识别位点，干扰蛋白质-DNA识别或转录过程？
• RQ4 分子形变（如二面角变化）在H₂O₂形成与DNA碱基稳定复合物过程中的作用是什么？
• RQ5 H₂O₂与DNA碱基结合是否可作为质子束治疗中DNA双链断裂的可行替代或补充机制？

主要发现

• H₂O₂与所有四种核酸碱基（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶）形成的复合物均比H₂O更稳定，该结论经AAPF与B3LYP方法双重验证。
• 对于胸腺嘧啶，H₂O₂通过互补氢键在两个位点（T-I与T-II）优先结合，其相互作用能显著高于水。
• 在胞嘧啶中，H₂O₂在C-I位点（比水更优）结合，并且仅在C-III位点结合；而AAPF显示由于几何约束，H₂O₂在C-II位点无结合。
• 对于鸟嘌呤，H₂O₂在四个位点（G-I至G-IV）结合，其中G-I复合物在B3LYP计算下表现出显著分子形变（2.5 kcal/mol），影响键长。
• 在胞嘧啶C-II位点，H₂O₂经历较大的二面角变化（形变能为4.2 kcal/mol），形成两个氢键，从而实现稳定复合物的形成。
• 结果表明，H₂O₂能有效阻断DNA大沟与小沟中的识别位点，可能干扰蛋白质-DNA相互作用及转录过程。