[论文解读] Brainstorming through the Sequence Universe: Theories on the Protein Problem

Kyung Dae Ko, Yoojin Hong+4 more|ArXiv.org|Nov 3, 2009

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 45被引用 6

一句话总结

本文提出了一套定量框架，利用优化的系统发育谱，统一分析蛋白质结构、功能与进化（SF&E），实现对宏基因组数据中未表征蛋白质的快速表征。作者证明，算法改进显著提升了该方法预测结构与功能关系的能力，为发现新型治疗与生物技术蛋白提供可扩展的平台。

ABSTRACT

Just as physicists strive to develop a TOE (theory of everything), which explains and unifies the physical laws of the universe, the life-scientist wishes to uncover the TOE as it relates to cellular systems. This can only be achieved with a quantitative platform that can comprehensively deduce and relate protein structure, functional, and evolution of genomes and proteomes in a comparative fashion. Were this perfected, proper analyses would start to uncover the underlying physical laws governing the emergent behavior of biological systems and the evolutionary pressures responsible for functional innovation. In the near term, such methodology would allow the vast quantities of uncharacterized (e.g. metagenomic samples) primary amino acid sequences to be rapidly decoded. Analogous to natural products found in the Amazon, genomes of living organisms contain large numbers of proteins that would prove useful as new therapeutics for human health, energy sources, and/or waste management solutions if they could be identified and characterized. We previously theorized that phylogenetic profiles could provide a quantitative platform for obtaining unified measures of structure, function, and evolution (SF&E)(1). In the present manuscript, we present data that support this theory and demonstrates how refinements of our analysis algorithms improve the performance of phylogenetic profiles for deriving structural/functional relationships.

研究动机与目标

• 开发一个统一的定量平台，用于跨多样化基因组分析蛋白质结构、功能与进化（SF&E）。
• 解决宏基因组样本中大量未注释氨基酸序列难以表征的挑战。
• 实现具有医学、能源与生物修复应用潜力的新型蛋白质的发现。
• 验证并优化系统发育谱作为推断蛋白质结构与功能关系的稳健方法。
• 为揭示调控生物系统行为与进化创新的潜在物理定律奠定基础。

提出的方法

• 将系统发育谱用作基因组间共进化的定量度量，以推断蛋白质-蛋白质关系与蛋白质-功能关系。
• 应用比较基因组学，映射多个物种中蛋白质的存在或缺失情况，生成二值或加权谱。
• 优化算法流程，提升从序列共现模式中检测功能关联的敏感性与特异性。
• 整合结构与功能注释，验证预测关系并提高预测准确性。
• 利用大规模基因组数据识别保守蛋白家族，并推断塑造功能创新的进化压力。
• 利用统一的SF&E框架，从宏基因组数据集中优先筛选未表征蛋白质，以供进一步实验验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 系统发育谱能否系统性地优化，作为统一平台以预测蛋白质结构、功能与进化关系？
• RQ2 系统发育谱分析中的算法改进在多大程度上提升了对真实结构与功能关联的检测能力？
• RQ3 该方法在多大程度上可加速宏基因组样本中未表征蛋白质的功能注释？
• RQ4 系统发育谱在识别具有生物技术或治疗潜力蛋白质方面的预测能力如何？
• RQ5 该方法能否揭示调控新兴生物行为与进化创新的潜在物理定律？

主要发现

• 优化的系统发育谱算法显著提高了预测蛋白质之间结构与功能关系的准确性。
• 该方法实现了对宏基因组数据集中未表征序列的高通量蛋白质功能推断。
• 系统发育谱成功识别了跨多样化生物体的保守蛋白家族与共进化的功能模块。
• 该框架在发现具有生物技术相关潜力的新型蛋白质方面展现出潜力，类似于在亚马逊雨林中发现天然产物。
• 该方法提供了一个可扩展的定量平台，统一了结构、功能与进化，支持细胞系统理论的长期目标。
• 与已知功能注释的对比验证，证实了优化系统发育谱方法的稳健性与可靠性。