[论文解读] Caenorhabditis elegans and the network control framework - FAQs

Emma K. Towlson, Petra E. Vértes+5 more|arXiv (Cornell University)|May 28, 2018

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 49被引用 5

一句话总结

本文将网络控制理论应用于秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的神经连接组，通过将感觉输入建模为控制输入、肌肉输出作为目标，预测哪些神经元对运动功能至关重要。研究发现PDB神经元和后部DD神经元在控制身体弯曲中具有此前未知的作用，该发现通过激光切除和运动追踪实验得到验证，表明控制理论能够以高度生物学相关性预测神经回路中的功能角色。

ABSTRACT

Control is essential to the functioning of any neural system. Indeed, under healthy conditions the brain must be able to continuously maintain a tight functional control between the system's inputs and outputs. One may therefore hypothesize that the brain's wiring is predetermined by the need to maintain control across multiple scales, maintaining the stability of key internal variables, and producing behaviour in response to environmental cues. Recent advances in network control have offered a powerful mathematical framework to explore the structure-function relationship in complex biological, social and technological networks, and are beginning to yield important and precise insights on neuronal systems. The network control paradigm promises a predictive, quantitative framework to unite the distinct datasets necessary to fully describe a nervous system, and provide mechanistic explanations for the observed structure and function relationships. Here, we provide a thorough review of the network control framework as applied to Caenorhabditis elegans (Yan et al. 2017 Nature550, 519-523. (doi:10.1038/nature24056)), in the style of Frequently Asked Questions. We present the theoretical, computational and experimental aspects of network control, and discuss its current capabilities and limitations, together with the next likely advances and improvements. We further present the Python code to enable exploration of control principles in a manner specific to this prototypical organism.This article is part of a discussion meeting issue 'Connectome to behaviour: modelling C. elegans at cellular resolution'.

研究动机与目标

• 开发一种基于网络控制理论的预测性、定量框架，用于连接秀丽隐杆线虫的神经结构与功能。
• 检验控制理论是否能够识别出超越经典连接分析预测范围的、对运动至关重要的神经元。
• 通过提出可证伪的神经元功能假设，弥合理论网络控制与实验神经生物学之间的鸿沟。
• 提供开源Python代码，使研究人员能够探索秀丽隐杆线虫及其他神经系统的控制原理。
• 通过建立可扩展、数据整合的方法，为高等生物的未来研究提供指导。

提出的方法

• 将秀丽隐杆线虫的运动建模为一个目标控制问题，其中感觉神经元作为输入，体壁肌肉作为输出节点。
• 应用结构可控性理论，计算控制肌肉活动所需的最小驱动节点（神经元）集合。
• 将移除后会破坏肌肉网络可控性的神经元定义为“关键”神经元。
• 以电子显微镜重建的化学突触连接组作为底层网络拓扑结构。
• 采用计算模拟评估可控性，并预测单个神经元的功能角色。
• 通过细胞特异性激光切除和基于特征蠕虫（eigenworm features）的运动定量分析验证预测结果。

实验结果

研究问题

• RQ1 根据网络控制原理，哪些神经元在控制秀丽隐杆线虫运动方面具有功能上的关键作用？
• RQ2 网络控制理论能否预测出仅从解剖连接性中无法察觉的神经元功能？
• RQ3 将肌肉作为输出节点的引入，如何提升控制预测的生物学可解释性？
• RQ4 基于控制的预测与实验性切除表型的吻合程度如何？
• RQ5 当应用于真实生物神经回路时，当前网络控制框架存在哪些局限性？

主要发现

• 网络控制框架成功预测了PDB神经元在调控Omega转弯期间腹侧偏移中的功能作用，这一功能在它们稀疏的连接性中并不明显。
• 该框架预测后部DD运动神经元比前部DD神经元在运动中更为关键，这一反直觉的结果通过切除实验证实。
• 如RIV和SMB等具有强烈切除表型的神经元未被预测为关键神经元，表明当前模型在捕捉非线性或反馈驱动动力学方面存在局限。
• 该框架识别出12个对运动至关重要的神经元，其中8个通过激光切除和运动追踪实验得到验证。
• 可基于功能性数据（如钙成像）计算控制能量和控制时间估计值，为未来控制效率的机制研究提供可能。
• 鲁棒性分析表明，即使在连接组数据不完整或不准确的情况下，该框架仍具有信息价值。