[论文解读] Cancer Metastasis: Collective Invasion in Heterogeneous Multicellular Systems

Adrien Hallou, Joel Jennings+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 31, 2014

Nanoplatforms for cancer theranostics被引用 3

一句话总结

本研究采用基于细胞的玻尔斯托模型（Cellular Potts framework）进行体外模拟，探究多细胞肿瘤球体中运动性异质性如何驱动集体侵袭。研究结果表明，机械相互作用与细胞运动性差异——而非平均机械特性——主导了侵袭形态与效率，揭示即使少量高度运动的细胞也能启动并维持与体外及体内观察一致的集体侵袭模式。

ABSTRACT

Heterogeneity within tumour cell populations is associated with an increase in malignancy and appears to play an important role during cancer metastasis. Using in silico experiments, we study the interplay between collective behaviours and cell motility heterogeneities in a model system. Working with tumour spheroids that contain two non-proliferating cell populations of different motile properties, we explore the conditions required for maximal invasion into surrounding tissues. We show emerging spatial patterns of cellular organisation and invasion which are consistent with in vitro and in vivo observations. This demonstrates that mechanical interactions at the cellular level are sufficient to account for many of the observed morphologies of invasion and that heterogeneity in cell motility can be more important than average mechanical properties in controlling the fate of large cell populations.

研究动机与目标

• 理解肿瘤细胞群体中的表型异质性如何影响集体侵袭动力学。
• 确定细胞运动性差异是否主导侵袭形态与效率，而非平均机械特性。
• 利用二维细胞玻尔斯托框架结合主动运动性，对异质多细胞系统中的集体侵袭进行建模与模拟。
• 在控制机械与运动性参数的条件下，比较同质与异质肿瘤球体的侵袭结果。
• 识别在何种条件下，极小比例的高运动性细胞可触发多细胞系统中的最大侵袭。

提出的方法

• 使用二维细胞玻尔斯托模型模拟由两种非增殖性细胞群体组成的肿瘤球体，其运动性水平各不相同。
• 通过自推进力项对细胞运动性进行建模，运动性大小 μi 定义为单个细胞的活动强度。
• 通过单一界面能参数 J 捕获细胞间黏附力与皮层张力。
• 利用体积累模量 κ 将细胞体积约束于目标值 V0。
• 通过测量侵袭长度 Λb 随时间的变化梯度来量化侵袭，Γb 表示侵袭速率。
• 在短时间尺度内运行模拟，以排除增殖影响，聚焦于机械与运动性驱动的动力学。

实验结果

研究问题

• RQ1 运动性异质性在多细胞肿瘤球体中启动并维持集体侵袭的过程中起什么作用？
• RQ2 不同运动性水平细胞之间的机械相互作用如何导致侵袭的空间模式？
• RQ3 仅靠细胞间机械相互作用与运动性差异，能否产生涌现的集体侵袭形态，而无需细胞内信号传导？
• RQ4 在异质群体中，多大比例的高运动性细胞足以驱动最大侵袭？
• RQ5 在同质与异质系统中，侵袭速率 Γb 如何依赖于运动性参数 μb？

主要发现

• 含有少量高运动性细胞的异质肿瘤球体，其侵袭速率显著高于同质群体。
• 侵袭速率 Γb 随 μb 增加而上升，且在引入运动性异质性时，即使高运动性细胞浓度较低，也能实现最大侵袭。
• 由机械相互作用与运动性差异自然涌现的集体侵袭空间模式（如丝状结构与簇状结构）与体外及体内观察结果一致。
• 研究表明，运动性异质性在决定大群细胞群体侵袭命运方面，比平均机械特性更具决定性。
• 侵袭长度 Λb 随 μb 呈非线性增长，且梯度 Γb 在中等运动性水平达到峰值，表明存在一个最优侵袭窗口。
• 该模型成功复现了实验观察到的集体侵袭形态，而无需引入复杂的亚细胞信号传导通路。