[论文解读] Cancer risk is not (just) bad luck

Didier Sornette, Maroussia Favre|arXiv (Cornell University)|Jul 3, 2015

Colorectal Cancer Screening and Detection参考文献 9被引用 5

一句话总结

本文挑戰了Tomasetti與Vogelstein提出的『壞運氣』理論，即隨機的幹細胞分裂是癌症的主要原因，主張人口異質性——特別是遺傳與環境因素的差異——可與幹細胞分裂與癌症風險之間的強烈相關性共存。作者透過統計模型證明，即使在人群層級存在高度相關性，也無法排除可預防因素的重大影響，並顯示群組特異的易感性可能掩蓋遺傳與環境因素的真實影響。

ABSTRACT

Tomasetti and Vogelstein recently proposed that the majority of variation in cancer risk among tissues is due to "bad luck," that is, random mutations arising during DNA replication in normal noncancerous stem cells. They generalize this finding to cancer overall, claiming that "the stochastic effects of DNA replication appear to be the major contributor to cancer in humans." We show that this conclusion results from a logical fallacy based on ignoring the influence of population heterogeneity in correlations exhibited at the level of the whole population. Because environmental and genetic factors cannot explain the huge differences in cancer rates between different organs, it is wrong to conclude that these factors play a minor role in cancer rates. In contrast, we show that one can indeed measure huge differences in cancer rates between different organs and, at the same time, observe a strong effect of environmental and genetic factors in cancer rates.

研究动机与目标

• 挑戰Tomasetti與Vogelstein提出的結論，即癌症風險主要源於幹細胞分裂期間的隨機突變。
• 證明人口異質性可能掩蓋遺傳與環境因素對癌症發生率的真實影響。
• 顯示在人群層級上，幹細胞分裂與癌症風險之間的強烈相關性，並不代表可預防因素不具重要角色。
• 提供一個統計框架，以納入癌症發病率中群組特異的易感性。

提出的方法

• 構建一個假想的人口，分為兩組，儘管幹細胞分裂次數相似，但癌症發生率不同。
• 使用對數轉換的終生命理風險與幹細胞分裂次數，假設其間存在線性關係並加入誤差項，以建模癌症風險。
• 使用統計公式定義每組內癌症風險與幹細胞分裂之間的相關性與共變異數。
• 假設兩組之間的相關性（ρ）相等，但允許不同的敏感度（β）與未解釋風險的變異數（Var[ε]）。
• 顯示即使群組層級的易感性差異（由遺傳或環境因素引起）顯著，整體人群層級的相關性仍維持高度。
• 將模型推廣至多個或連續的群組，並在較寬鬆假設下展示其穩健性。

实验结果

研究问题

• RQ1 幹細胞分裂與癌症風險之間的強烈相關性，是否可與遺傳與環境因素的重大貢獻共存？
• RQ2 為何幹細胞分裂與癌症風險在人群層級的高相關性，並不能表示『壞運氣』是癌症的主要原因？
• RQ3 人口異質性如何影響流行病學研究中對癌症病因相關性的解釋？
• RQ4 環境與遺傳因素在多大程度上可獨立於幹細胞分裂次數影響癌症風險？
• RQ5 考慮到群組特異的易感性差異，結論認為三分之二的癌症由『壞運氣』導致，在統計上是否成立？

主要发现

• 在人群層級上，幹細胞分裂與癌症風險之間的高相關性，並不能排除遺傳與環境因素的強烈影響。
• 同一個人群層級相關性可能源自於不同的群組特異關係，包括對幹細胞分裂具有截然不同的敏感度（β）。
• 即使群組內相關性相等，整體人群相關性仍維持高度，因此單憑人群層級資料無法推論『壞運氣』的主導地位。
• 未解釋癌症風險的變異數（Var[ε]）在高風險群組中可大得多，顯示非分裂相關因素具有顯著影響。
• 實證證據如吸菸導致肺癌風險增加12倍，以及丙型肝炎感染導致風險增加10倍，支持環境因素的強大影響。
• 模型顯示，條件相關性——分析具有不同暴露的子群——可揭示可預防因素的真實影響，而這種影響在無條件的人群總體分析中被掩蓋。