[论文解读] CEI: A Clonal Expansion Identifier for T-cell receptor clones following SARS-CoV-2 vaccination

Yunbei Pan, Christian Hofmann+5 more|arXiv (Cornell University)|Jan 28, 2026

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一句话总结

CEI 使用基于 Python 的框架，通过联合分析克隆丰度的变化和对数折叠变化，结合接种前后再pertoire，在 COVID-19 未接种者中检测疫苗相关 TCR 克隆型扩增。

ABSTRACT

Each T cell typically carries a specific T-cell receptor (TCR) that determines its specificity against an epitope presented by the HLA complex on a target cell. Antigenic challenge triggers the expansion of reactive cells within a diverse pool of T cells with randomly generated receptors, a process that results in epitope-driven shifts of TCR frequencies over time. Here, we analyze the effects of SARS-CoV-2 vaccination on the TCR populations in peripheral blood drawn from seven COVID-naive individuals, before vaccines were widely available. To identify SARS-CoV-2 vaccine-associated TCR sequences among the $\sim 10^{5}-10^{6}$ TCR sequences sampled before and after vaccination, we develop statistical criteria to detect significant increases in abundance of positive TCR clones. Application of our statistical methods shows a robust identification of TCR sequences that respond to SARS-CoV-2 vaccination in vivo, illustrating the feasibility of quantifying the clone-specific dynamics of T-cell abundance changes following immunological perturbations.

研究动机与目标

• 需要量化 SARS-CoV-2 疫苗接种后 COVID-19 未接触者的克隆特异性 T 细胞动力学的必要性。
• 开发一个统计学原理正确的方法，在大规模、可重复性有限的再 repertoire 中检测疫苗相关的 TCR 克隆扩增。
• 提供一个可扩展的 Python 包（CEI），用于两个条件下 TCRB 克隆的差异丰度分析。
• 提供灵活的假阳性发现控制方法，并在非重复数据下与现有方法进行比较。

提出的方法

• 定义两个克隆水平指标：归一化克隆丰度的绝对差 d_i 和带有 Hal d eane-Anscombe 校正的正则化对数折叠变化 r_i。
• 用泊松近似对克隆计数建模，并使用合并比例来估计方差以计算 Wald 统计量 Z_d,i 和 Z_r,i。
• 将这两个统计量结合成一个联合得分，使用带有截断中位数基线的二维马氏距离来识别扩增克隆（CEI-Joint）。
• 通过在无变化零假设下的多项式排列来控制假阳性，并应用 Benjamini-Hochberg FDR 校正。
• 提供将两个指标聚合为单一 p 值的替代方法，使用聚合型柯西相关性检验（ACAT），形成每个克隆的单一 p 值（CEI-ACAT）。
• 将 CEI-Joint 与 CEI-ACAT 的性能与启发式 Adap、edgeR 在相同数据、跨受试者与时间点上的表现进行比较。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否能够在 COVID-19 未接种者的接种前后再 repertoire 中，结合有限重复数据，可靠识别疫苗相关的 TCR 克隆？
• RQ2 联合统计量（结合绝对丰度变化和对数折叠变化）是否比单一指标方法在检测扩增的 TCR 克隆方面更有效？
• RQ3 在跨受试者和时间点的敏感性和假阳性控制方面，CEI-Joint 和 CEI-ACAT 与现有方法（Adap、edgeR）相比如何？
• RQ4 CEI 框架是否可推广至其他扰动和除 TCRB 数据外的再 repertoire 类型？
• RQ5 不同疫苗方案（mRNA 与腺病毒）对 CEI 识别的被激活 TCR 克隆集有何影响？

主要发现

• CEI 能检测到与疫苗相关的 TCR 序列在体内可重复扩增信号，在七名 COVID-19 未接种受试者中得到证明。
• CEI-Joint 通常识别出比 CEI-ACAT 更多的扩增克隆，正向样本数量在受试者和访问之间存在显著的异质性。
• CEI-ACAT 往往更保守，但在特定的受试者/时间点对中可能优于 CEI-Joint。
• 与 Adap 和 edgeR 比较，CEI 方法在平衡绝对差异与对数折叠变化方面往往产生不同的扩增谱。
• 敏感性分析显示阳性数量随 FDR 阈值的提高而快速增加，表明方法的严格性可调。
• 该框架能够适应可重复性有限的数据，并可应用于除 TCR Repertoire 之外的其他两条件丰度比较。