[论文解读] Cell damage and mitigation in Swiss albino mice: experiment and modelling

Urmimala Dey, Archismaan Ghosh+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 5, 2019

Immunotoxicology and immune responses参考文献 16被引用 4

一句话总结

本研究通过实验数据与动力学建模，探究了在瑞士白化小鼠体内砷暴露引起的细胞损伤及其由红茶缓解的作用。结果表明，红茶显著减缓了肿瘤细胞损伤的进展，并诱导损伤早期饱和；简单模型能准确拟合数据并预测长期行为。

ABSTRACT

Chronic exposure to inorganic arsenic is a potential cause of carcinogenesis. It elicits its potential by generation of ROS, leading to DNA, protein and lipid damage. Therefore, the deleterious effect of arsenic can be mitigated by quenching ROS using antioxidants. There is a homology between the protein coding regions of mice and human. Effect of these alterations in human can be mimicked in mice. Therefore to understand the underlying mechanism of arsenic toxicity and its amelioration by black tea, studies have been conducted in mice model. Long term exposure to iAs leads to tumour growth, which has been found to be alleviated by black tea. Observations reveal that black tea has two salutary effects on the growth of tumour: the rate of growth of damaged cells was appreciably reduced and an early saturation of the level of damage is achieved. To take the experimental findings further, the experimental data have been modelled with simple dynamical equations. The curves obtained from extit{in vivo} studies have been fitted with the data obtained from the model. The corresponding steady states and their stabilities are analyzed.

研究动机与目标

• 理解无机砷（iAs）诱导致癌的机制及其被天然抗氧化剂缓解的机制。
• 评估红茶在减少小鼠模型中iAs诱导的细胞损伤方面的化学预防潜力。
• 建立并验证一个动力学模型，以捕捉iAs暴露下细胞损伤的进展及其被红茶缓解的过程。
• 分析模型平衡态的稳定性，以预测长期肿瘤生长动力学。

提出的方法

• 对瑞士白化小鼠进行为期360天的长期体内实验，饮用水中含500 µg/L的iAs。
• 通过胃内灌注方式，每日三次给予小鼠一组红茶提取物（100 µg/ml），以评估其化学预防效果。
• 在多个时间点采集并分析血液与组织样本，以量化随时间推移的细胞损伤程度。
• 将细胞损伤进展的实验数据拟合至一组非线性常微分方程系统，以模拟损伤动力学。
• 使用数学分析方法，包括渐近稳定性的条件，分析稳态及其稳定性。
• 使用HPLC测定茶提取物中儿茶素与茶黄素的含量，以实现剂量标准化。

实验结果

研究问题

• RQ1 长期无机砷暴露如何影响瑞士白化小鼠体内细胞损伤的随时间演变？
• RQ2 红茶给药在多大程度上可缓解小鼠体内的砷诱导性细胞损伤？
• RQ3 一个简单的动力学模型能否准确再现有无红茶干预下细胞损伤的实验数据？
• RQ4 在iAs暴露与茶干预条件下，模型的平衡态具有何种稳定性特性？
• RQ5 该模型是否预测了因红茶作用导致的损伤水平早期饱和？这对肿瘤生长限制意味着什么？

主要发现

• 长期iAs暴露导致细胞损伤持续增加，且损伤水平并非从零开始，因对照组动物已存在基础损伤。
• 红茶给药显著减缓了细胞损伤进展速度，并诱导损伤水平早期饱和。
• iAs组与iAs+红茶组的实验数据均被所提出的动力学模型良好拟合。
• 稳定性分析表明，在参数ε、n*、M*、L*与P₂*满足特定条件时，红茶治疗下的平衡态为渐近稳定。
• 模型预测了细胞损伤的长期行为，表明红茶可通过将损伤稳定在较低水平，有效限制肿瘤生长。
• 红茶单独使用未观察到显著毒性，支持其在本模型中作为化学预防剂的安全性。