[论文解读] Cell-type-specific microarray data and the Allen atlas: quantitative analysis of brain-wide patterns of correlation and density

Pascal Grange, Michael Hawrylycz+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 28, 2013

Cell Image Analysis Techniques参考文献 23被引用 7

一句话总结

本研究将细胞类型特异的微阵列数据与Allen脑图谱相结合，量化了64种小鼠脑细胞类型的全脑转录相关性与密度图谱。通过计算体素级别的相关性并求解细胞类型密度的二次优化问题，作者识别出区域特异的转录特征，并与已知神经解剖学信息进行验证，结果表明锥体神经元与中间神经元表现出截然不同且具有生物学合理性的区域排名。

ABSTRACT

The Allen Atlas of the adult mouse brain is used to estimate the region-specificity of 64 cell types whose transcriptional profile in the mouse brain has been measured in microarray experiments. We systematically analyze the preliminary results presented in [arXiv:1111.6217], using the techniques implemented in the Brain Gene Expression Analysis toolbox. In particular, for each cell-type-specific sample in the study, we compute a brain-wide correlation profile to the Allen Atlas, and estimate a brain-wide density profile by solving a quadratic optimization problem at each voxel in the mouse brain. We characterize the neuroanatomical properties of the correlation and density profiles by ranking the regions of the left hemisphere delineated in the Allen Reference Atlas. We compare these rankings to prior biological knowledge of the brain region from which the cell-type-specific sample was extracted.

研究动机与目标

• 系统评估64种小鼠脑细胞类型在全脑范围内的转录谱区域特异性，基于微阵列数据。
• 量化每种细胞类型基因表达与Allen脑图谱在所有脑区的相关性程度。
• 使用线性模型与优化框架，估算每种细胞类型在全脑范围的空间密度。
• 通过已知的细胞类型解剖起源，验证计算得出的脑区相关性与密度排名。
• 探讨相似细胞类型之间的竞争关系，以及微阵列数据中背景表达对图谱准确性的影响。

提出的方法

• 通过在全部49,742个体素上比较基因表达向量，计算每种细胞类型特异性微阵列样本与Allen图谱之间的全脑相关性图谱。
• 建立线性模型，将Allen图谱基因表达分解为64种细胞类型的贡献，利用二次优化方法估算每个体素中细胞类型的密度。
• 对齐Allen图谱（G=2,131个共有基因）与细胞类型微阵列之间的基因集，以实现跨数据集比较。
• 根据每种细胞类型的平均相关性与密度值，对Allen参考图谱（左半球，'big12'注释）中的脑区进行排序。
• 对微阵列数据中的交叉杂交现象进行校正，以提高相关性与密度估计的准确性。
• 使用Brain Gene Expression Analysis（BGEA）工具箱对整合数据执行基于矩阵的计算与统计分析。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些脑区与64种细胞类型特异性微阵列样本表现出最高的转录相关性？
• RQ2 计算得到的全脑密度图谱在多大程度上反映了每种细胞类型的真实解剖起源？
• RQ3 基于相关性与密度的脑区排名与该细胞类型起源的既往生物学知识是否一致？
• RQ4 相似细胞类型（如不同层的锥体神经元）在相关性与密度图谱上表现出怎样的竞争模式？
• RQ5 微阵列数据中的背景表达如何影响相关性与密度估计的可靠性？

主要发现

• 初级躯体感觉皮层第5层锥体神经元与Allen图谱中躯体感觉皮层及其相关区域表现出最高相关性，与其已知的解剖起源一致。
• 密度估计模型成功识别出胆碱能中间神经元的主要富集区域为苍白球，中等棘状神经元的主要富集区域为纹状体。
• GABA能中间神经元（如PV+、SST+）在前额叶与躯体感觉皮层表现出高相关性与高密度，与它们已知的层状与区域分布相符。
• 该模型揭示，来自不同皮层层的锥体神经元（如P3、P6、P14）表现出截然不同的区域相关性模式，其中P14神经元与运动区及躯体感觉区的相关性最强。
• 来自 substantia nigra compacta 与腹侧被盖区的多巴胺能神经元与中脑及中边缘区域表现出强相关性，验证了其已知的投射路径。
• 经过交叉杂交校正后，相关性与密度图谱在与已知神经解剖学的一致性方面得到改善，尤其对具有复杂或重叠标记物的细胞类型更为显著。