[论文解读] ChemoVerse: Manifold traversal of latent spaces for novel molecule discovery

Harshdeep Singh, Nicholas McCarthy+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 29, 2020

Machine Learning in Materials Science参考文献 6被引用 4

一句话总结

本文提出 ChemoVerse，一种模型无关的框架，通过基于特定领域启发式规则的黎曼流形插值，实现分子生成模型潜在空间的定向探索。通过结合语法变分自编码器与 k-d 树及 Yen 算法进行路径规划，该方法实现了高效、有效的分子生成，显著提升了药物样性与靶向特异性性质，优于线性插值在新颖性与结构有效性方面的表现。

ABSTRACT

In order to design a more potent and effective chemical entity, it is essential to identify molecular structures with the desired chemical properties. Recent advances in generative models using neural networks and machine learning are being widely used by many emerging startups and researchers in this domain to design virtual libraries of drug-like compounds. Although these models can help a scientist to produce novel molecular structures rapidly, the challenge still exists in the intelligent exploration of the latent spaces of generative models, thereby reducing the randomness in the generative procedure. In this work we present a manifold traversal with heuristic search to explore the latent chemical space. Different heuristics and scores such as the Tanimoto coefficient, synthetic accessibility, binding activity, and QED drug-likeness can be incorporated to increase the validity and proximity for desired molecular properties of the generated molecules. For evaluating the manifold traversal exploration, we produce the latent chemical space using various generative models such as grammar variational autoencoders (with and without attention) as they deal with the randomized generation and validity of compounds. With this novel traversal method, we are able to find more unseen compounds and more specific regions to mine in the latent space. Finally, these components are brought together in a simple platform allowing users to perform search, visualization and selection of novel generated compounds.

研究动机与目标

• 解决分子设计生成模型高维稀疏潜在空间中随机且低效探索的挑战。
• 实现智能的、定向的潜在化学空间遍历，以发现具有特定期望性质的新颖且有效的分子。
• 将领域特定启发式规则（如指纹相似性、合成可及性、药物样性及结合活性）整合到探索过程中。
• 开发一个可扩展的、模型无关的虚拟筛选平台，支持化合物的搜索、可视化与选择。

提出的方法

• 采用语法变分自编码器（GVAEs），包括注意力增强变体，生成高质量、有效的 SMILES 编码分子的潜在表示。
• 计算潜在点之间的雅可比距离，以建模局部几何畸变，并在潜在空间中保持结构相似性。
• 使用雅可比距离作为边权重构建 k 维树（k-d 树），实现在潜在流形中对数时间效率的搜索。
• 将多种领域启发式规则——Tanimoto 指纹相似性、合成可及性（SA）评分、QED 药物样性及结合活性——整合到边权重中，实现引导式路径规划。
• 应用 Yen 算法结合 A* 搜索，计算 k-d 树中源点与目标点之间的最短路径，优先选择具有期望分子性质的路径。
• 沿计算出的路径进行等距插值，并使用生成器解码潜在向量，生成新颖且有效的分子。

实验结果

研究问题

• RQ1 与随机或线性采样相比，基于启发式引导路径规划的黎曼流形插值是否能更有效地提升在稀疏潜在空间中发现新颖且有效分子的能力？
• RQ2 整合多种分子性质启发式规则（如 Tanimoto 相似性、SA 评分、QED、结合活性）在引导定向遍历至期望化学区域方面的有效性如何？
• RQ3 在生成化合物的结构有效性与多样性方面，流形遍历相较于线性插值的性能优势有多大？
• RQ4 该框架能否识别并探索潜在化学空间中此前未被探索的区域，以发现具有高潜力的新颖药物样化合物？

主要发现

• 结合指纹相似性与 Yen 算法的流形遍历，在糖尿病与肺癌药物潜在区域之间生成了 156 个有效且新颖的化合物，而线性插值在 100 个点下仅生成 3 个有效化合物。
• 注意力增强的语法 VAE 展现出极低的无效分子生成率，证明其在潜在空间采样中具有更优的结构有效性。
• 基于雅可比距离的 k-d 树实现了高效的对数时间搜索，显著提升了运行效率，优于暴力搜索方法。
• 启发式加权路径规划使潜在空间中富含期望性质（如高药物样性与结合活性）的区域得以有针对性地探索。
• 通过扰动源点与目标点，成功发现多条不同路径，显著提升了新颖化合物生成的多样性。
• 该平台成功可视化并界定了潜在空间中的兴趣区域，支持针对特定结构与功能特征的化合物聚焦挖掘。