[论文解读] COEM: Cross-Modal Embedding for MetaCell Identification

Mao, Haiyi, Jia, Minxue+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 15, 2022

Single-cell and spatial transcriptomics被引用 4

一句话总结

COEM 通过引入一种跨模态变分自编码器，将单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和单细胞 ATAC 测序（scATAC-seq）数据联合嵌入到一个共享的低维空间中，实现了比单模态方法更精确且分离度更高的元细胞识别。它通过平衡染色质可及性和基因表达动态，减少了虚假的负峰-基因相关性，提升了调控推理效果，并在聚类速度上优于 SEACells。

ABSTRACT

Metacells are disjoint and homogeneous groups of single-cell profiles, representing discrete and highly granular cell states. Existing metacell algorithms tend to use only one modality to infer metacells, even though single-cell multi-omics datasets profile multiple molecular modalities within the same cell. Here, we present extbf{C}ross-M extbf{O}dal extbf{E}mbedding for extbf{M}etaCell Identification (COEM), which utilizes an embedded space leveraging the information of both scATAC-seq and scRNA-seq to perform aggregation, balancing the trade-off between fine resolution and sufficient sequencing coverage. COEM outperforms the state-of-the-art method SEACells by efficiently identifying accurate and well-separated metacells across datasets with continuous and discrete cell types. Furthermore, COEM significantly improves peak-to-gene association analyses, and facilitates complex gene regulatory inference tasks.

研究动机与目标

• 为解决现有元细胞方法仅依赖单一组学模态的局限性，该方法可减少因染色质开放与转录之间的时间滞后而引入的偏差。
• 通过在共享潜在空间中联合建模 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据，提升元细胞识别的准确性。
• 减少因染色质可及性与基因表达之间的时间滞后而引起的虚假负峰-基因关联。
• 通过利用更符合生物逻辑的元细胞表征，增强下游基因调控网络的推断效果。

提出的方法

• COEM 采用一种改进的多视图变分自编码器（VAE），从联合的 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据中学习共享的低维潜在表征。
• 该模型假设在给定潜在表征和细胞类型的前提下，基因表达与染色质可及性条件独立，从而实现联合生成建模。
• 基于共享潜在空间构建 KNN 图，以捕捉细胞间的局部邻域关系。
• 对 KNN 图应用谱聚类，以识别具有强分离性和紧凑性的高粒度元细胞。
• 根据聚类分配结果，从原始单细胞谱型中聚合元细胞特征，用于下游分析。
• 该方法在元细胞纯度、分离度和计算效率方面均优于 SEACells，尤其在具有连续和离散细胞类型的 datasets 中表现更优。

实验结果

研究问题

• RQ1 与单模态方法相比，联合建模 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据是否能提升元细胞识别的准确性？
• RQ2 整合多组学数据是否能减少因调控动态中时间滞后而引起的虚假负峰-基因相关性？
• RQ3 COEM 是否能在离散细胞类型和连续发育轨迹中均识别出更符合生物逻辑且分离度更高的元细胞？
• RQ4 在大规模单细胞数据集中，COEM 的计算效率与 SEACells 等先进方法相比如何？

主要发现

• 在 sci-CAR 数据集中，COEM 的元细胞纯度达到 0.91，显著高于 SEACells-ATAC（0.67）和 SEACells-RNA（0.74），表明细胞类型分辨率得到提升。
• 在 CD34+ 骨髓数据集中，COEM 将负峰-基因关联比例降低至 1.3%，远低于 SEACells-ATAC 的 25.1%，更符合已知的生物学比例。
• 对于 GATA2 基因，COEM 实现了 0.73 的峰-基因相关性，优于 SEACells-ATAC（0.62），且远超单细胞水平的 0.1 相关系数。
• 在四个数据集中，COEM 中的谱聚类相比在相同潜在空间上的典型分析（archetypal analysis）将运行时间缩短了一个数量级。
• COEM 在多个数据集中均识别出分离度更高、紧凑性更强的元细胞，包括具有连续发育轨迹的数据集。
• 该方法可实现更准确的基因调控网络推断，表现为更强且更符合生物逻辑的峰-基因相关性。