[论文解读] Compensatory mutations cause excess of antagonistic epistasis in RNA secondary structure folding

Claus O. Wilke, Richard E. Lenski+1 more|ArXiv.org|Feb 18, 2003

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 41被引用 8

一句话总结

本研究通过计算机模拟，探究了RNA二级结构折叠中的上位性相互作用，发现由于在更远的突变距离处存在补偿性突变，拮抗性上位性（即多个突变对适应度的降低程度小于预期）占主导地位。关键发现是，拮抗性上位性源于适应度景观中中性或补偿性突变的高密度，从而塑造了简单生物系统中上位性的平均方向。

ABSTRACT

Background: The rate at which fitness declines as an organism's genome accumulates random mutations is an important variable in several evolutionary theories. At an intuitive level, it might seem natural that random mutations should tend to interact synergistically, such that the rate of mean fitness decline accelerates as the number of random mutations is increased. However, in a number of recent studies, a prevalence of antagonistic epistasis (the tendency of multiple mutations to have a mitigating rather than reinforcing effect) has been observed. Results: We studied in silico the net amount and form of epistatic interactions in RNA secondary structure folding by measuring the fraction of neutral mutants as a function of mutational distance d. We found a clear prevalence of antagonistic epistasis in RNA secondary structure folding. By relating the fraction of neutral mutants at distance d to the average neutrality at distance d, we showed that this prevalence derives from the existence of many compensatory mutations at larger mutational distances. Conclusions: Our findings imply that the average direction of epistasis in simple fitness landscapes is directly related to the density with which fitness peaks are distributed in these landscapes.

研究动机与目标

• 理解RNA二级结构折叠中上位性相互作用的性质及其普遍性。
• 探究为何在RNA适应度景观中，拮抗性上位性（即突变组合具有缓解效应）会主导于协同性上位性。
• 确定简单生物系统中拮抗性上位性的机制起源。
• 将观察到的上位性模式与RNA序列空间中适应度峰的分布和密度联系起来。

提出的方法

• 生成了从野生型序列出发、具有不同突变距离（d）的模拟RNA序列。
• 在每个突变距离d处测量保持功能性二级结构的中性突变体比例。
• 计算在距离d处的平均中性度，以评估多个突变的累积效应。
• 通过将观察到的中性突变体比例与独立突变效应下的期望值进行比较，量化上位性。
• 识别出补偿性突变（即一个突变可逆转另一个突变的影响）是拮抗性上位性的关键驱动因素。
• 分析将拮抗性上位性的普遍性与RNA序列空间中适应度峰的空间分布联系起来。

实验结果

研究问题

• RQ1 RNA二级结构折叠景观中占主导地位的上位性形式是什么？
• RQ2 补偿性突变如何影响RNA序列中上位性相互作用的整体模式？
• RQ3 为何在RNA适应度景观中，拮抗性上位性会压倒协同性上位性？
• RQ4 适应度峰的密度与观察到的上位性方向之间存在何种关系？
• RQ5 在更远的突变距离处的中性突变在多大程度上塑造了整体的上位性结构？

主要发现

• 在RNA二级结构折叠中观察到明显的拮抗性上位性占主导，多个突变对适应度下降的影响具有缓解而非增强作用。
• 拮抗性上位性的普遍性主要源于在较大突变距离（d > 1）处存在大量补偿性突变。
• 随着突变距离d的增加，中性突变体的比例下降，但其下降速度慢于独立突变模型的预期，表明存在拮抗性相互作用。
• 在距离d处的平均中性度高于独立突变模型的预测值，证实了补偿效应的存在。
• 适应度景观的结构——尤其是适应度峰的密度——直接决定了上位性的平均方向。
• 研究结果表明，补偿性突变是简单生物系统中观察到的上位性模式的根本机制。