[论文解读] Competition for Stem Cell Fate Determinants as a Mechanism for Tissue Homeostasis

David J. Jörg, Yu Kitadate+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 87被引用 12

一句话总结

本文提出，可扩散的决定细胞命运的分子——调控干细胞自我更新与分化——之间的竞争，是开放（可塑性）niche中组织稳态的通用机制。通过随机模拟和解析建模，作者表明该机制可产生稳健的密度调控、克隆尺度缩放、振荡恢复动力学以及空间上离散化的自我更新区域，从而在无需物理niche限制的情况下，为干细胞群体控制提供一个自组织框架。

ABSTRACT

Stem cells maintain tissues by generating differentiated cell types while simultaneously self-renewing their own population. The mechanisms that allow stem cell populations to function collectively to control their density, maintain robust homeostasis and recover from injury remain elusive. Motivated by recent experimental advances, here we develop a generic and robust mechanism of stem cell self-renewal based on competition for diffusible fate determinants, which exert fate control. Using both analytical methods and stochastic simulations, we show that the mechanism is characterized by signature dynamic and statistical properties, from stem cell density fluctuations and transient large-scale oscillation dynamics during recovery, to scaling clonal dynamics, front-like boundary propagation and features of dynamical 'quantization' of self-renewal zones in localized domains. Based on these findings, we suggest that competition for fate determinants provides a generic and robust mechanism by which stem cells can self-organize to achieve density homeostasis in an open (or 'facultative') niche environment.

研究动机与目标

• 解决在无物理限制的开放niche中，干细胞群体如何实现并维持密度稳态的问题。
• 识别一种在群体水平而非通过单个细胞自主程序运作的通用、稳健的干细胞命运决定调控机制。
• 解释实验观察结果，如组织修复过程中克隆大小的瞬态振荡以及自我更新区域的前导波传播。
• 将肠道、造血系统和精原干细胞系统中的多样化实验发现统一于同一机制框架之下。

提出的方法

• 构建一个包含可扩散命运决定分子、影响细胞命运决策的随机空间扩展干细胞动力学模型。
• 采用Fokker-Planck方法描述随时间推移的克隆大小概率分布，包含边界处的扩散与吸收。
• 应用连续极限与驻定相近似，推导克隆大小分布的渐近表达式。
• 通过求解命运决定分子密度场的分段稳态方程，推导出自更新区域的量化条件。
• 引入基于Heaviside阶跃函数的反馈函数，以模拟自更新与分化区域之间的突变转变。
• 进行解析与数值求解，以预测统计与动态特性，如尺度缩放、振荡现象与前缘传播。

实验结果

研究问题

• RQ1 在无物理niche限制的开放niche中，干细胞群体如何调节其密度？
• RQ2 组织修复过程中克隆大小出现的瞬态振荡，其背后的机制是什么？
• RQ3 尽管命运决定具有随机性，干细胞群体如何集体实现稳健的稳态？
• RQ4 自更新区域的空间组织在局域区域内由什么决定？
• RQ5 基于可扩散信号竞争的通用机制，能否解释跨不同组织的多样化实验观察？

主要发现

• 该模型预测在组织修复过程中，干细胞密度会出现瞬态的大尺度振荡，与肠道和皮肤上皮中的实验观察一致。
• 克隆大小分布表现出幂律缩放，与多种组织中谱系追踪实验数据一致。
• 观察到自更新区域以前沿波形式传播，其传播速度由命运决定分子的扩散与衰减速率决定。
• 系统表现出自更新区域的动态“量化”特性，即自更新与分化边界的确定依赖于一组离散的稳定构型。
• 命运决定分子场的稳态导致无参数的量化条件，从而确定自更新区域的大小与位置。
• 该机制对噪声具有鲁棒性，在损伤后仍能维持稳态，其恢复动力学由扩散与反馈的相互作用所主导。